Tandem repeat expansions in DAPK1, ANK3, and RPL14 are associated with diverse neurodegenerative diseases

Les expansions de répétitions en tandem, cause connue de plus de 50 affections neurologiques, sont recherchées ici à l'échelle de la biobanque sur 6 539 loci de répétitions courtes à partir de données de séquençage short-read.

Les expansions de répétitions en tandem causent plus de 50 affections neurologiques, mais leur contribution au risque de maladie neurodégénérative à l'échelle populationnelle reste incomplètement caractérisée. Les auteurs ont mené une étude d'association sur 6 539 loci de répétitions courtes chez 276 411 individus de la UK Biobank et 44 370 individus du programme All of Us, en utilisant deux phénotypes neurodégénératifs composites pour gagner en puissance et capter des effets pléiotropes. La méta-analyse des deux cohortes retrouve les associations de huit loci pathogènes établis — C9orf72, DMPK, HTT, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, CNBP et PPP2R2B — à partir de données short-read, ce qui valide l'approche à l'échelle de la biobanque. Trois loci candidats supplémentaires ressortent : une expansion intronique AATAA de DAPK1 (q = 0,0045), la cartographie fine et l'analyse conditionnelle soutenant la répétition comme variant sous-jacent probable ; une expansion intronique ATTTT d'ANK3 (q = 0,034), observée exclusivement chez des individus d'ascendance africaine et latino-américaine ; et une expansion polyalanine exonique de RPL14 (q = 0,039), dont les allèles longs sont associés de façon constante à une expression réduite de RPL14 dans plusieurs jeux de données indépendants.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le contrôle positif est convaincant : retrouver C9orf72, HTT ou ATXN2 sur des données short-read à l'échelle de la biobanque valide la chaîne d'appel avant même de regarder les signaux nouveaux. Cela ne suffit pas à faire de DAPK1, ANK3 ou RPL14 des loci diagnostiques, les phénotypes composites diluant la spécificité clinique et le preprint n'apportant ni confirmation en long-read ni ségrégation familiale. Le résultat le plus instructif est méthodologique : le signal d'ANK3 n'apparaît que chez les individus d'ascendance africaine et latino-américaine, illustration concrète de ce que les cohortes européennes ne peuvent pas voir.

Analyse par Dr Thibaut Benquey