Reclassification of genetic variants in patients with hypertrophic cardiomyopathy from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe)

La classification des variants évolue avec les données de cas publiquement disponibles, l'amélioration des règles d'interprétation et la réévaluation de la validité gène-maladie, ce qui expose à des changements de classe au fil du temps.

Le test génétique est une recommandation de classe I dans la cardiomyopathie hypertrophique, mais les classifications de variants peuvent changer au fil des données de cas, des règles d'interprétation et de la validité gène-maladie. Les auteurs ont réévalué les variants du registre international multicentrique SHaRe : sur 12 187 patients, 8 054 (66 %) avaient eu un test génétique entre 1989 et 2020 et 4 923 d'entre eux (61 %) portaient un variant dans l'un des 29 gènes de cardiomyopathie hypertrophique, soit 1 606 variants uniques, tous réannotés informatiquement puis recurés de façon accélérée (704 variants, 44 %) ou manuelle complète (902, 56 %). Au total, 1 275 variants (79 %) ont conservé leur classification — 146 bénins ou probablement bénins, 660 VUS, 468 pathogènes ou probablement pathogènes — et 276 (17 %, concernant 672 patients) ont été reclassés : 73 surclassements, dont 61 de VUS vers pathogène ou probablement pathogène (199 patients) et 12 de bénin vers VUS, contre 203 déclassements, dont 108 de pathogène ou probablement pathogène vers VUS (196 patients) et 95 vers bénin ou probablement bénin. La sous-classification des VUS en VUS-High (90), VUS-Mid (129) et VUS-Low (115) a conduit à considérer 369 variants (40,6 %) comme VUS-Low ou bénins, avec une très forte probabilité de ne pas être associés à la maladie. Les auteurs concluent qu'une reclassification cliniquement significative concerne 10 % des variants identifiés chez les cas index et que la réévaluation périodique est indispensable.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre à retenir n'est pas celui des surclassements mais celui des déclassements : 108 variants passés de pathogène ou probablement pathogène à VUS, soit 196 patients dont le résultat a servi de base à un dépistage familial en cascade et à des décisions de surveillance. Cela transforme la réévaluation périodique en obligation organisationnelle, avec la question — non traitée ici — de savoir qui reprend contact avec les familles et à quel rythme. La sous-classification des VUS est utile en pratique mais reste une échelle de probabilité propre aux auteurs, non un standard opposable, et le travail n'a pas encore été relu par les pairs.

Analyse par Dr Thibaut Benquey