Homozygous missense variants in CACNB4 underlie autosomal recessive epilepsy in two unrelated Pakistani consanguineous families.

Deux variants faux-sens homozygotes de CACNB4 touchant des résidus hautement conservés ; la modélisation 3D prédit une stabilisation plus lente, une flexibilité structurale accrue et une cavité centrale élargie d'environ 10 Å.

Les auteurs ont évalué l'utilité diagnostique de l'exome dans deux familles consanguines présentant une épilepsie avec manifestations neurologiques de transmission autosomique récessive, en séquençant deux membres atteints de la famille 1 et un membre atteint de la famille 2. La famille 1 portait un variant faux-sens homozygote nouveau, présumé délétère, de CACNB4 (NM_000726.3, c.839T>C ; p.(Ile280Thr)), et la famille 2 un autre variant faux-sens homozygote nouveau, c.1199G>A ; p.(Arg400His), tous deux touchant des résidus hautement conservés, la co-ségrégation ayant été vérifiée par séquençage Sanger bidirectionnel. La modélisation 3D et plusieurs outils in silico indiquent que les protéines mutées mettent plus de temps à se stabiliser, présentent une flexibilité structurale accrue et forment des structures moins compactes, avec une cavité centrale élargie d'environ 10 Å. À la connaissance des auteurs, il s'agit du deuxième rapport d'épilepsie autosomique récessive associée à des variants bialléliques de CACNB4.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt de ce travail est de consolider une relation gène-maladie encore fragile : un deuxième rapport indépendant fait passer CACNB4 biallélique du statut d'observation isolée à celui d'hypothèse recevable devant une épilepsie récessive en contexte consanguin. La démonstration s'arrête cependant à la modélisation — pas d'électrophysiologie, aucun test fonctionnel sur le canal — et trois patients issus de deux familles ne permettent pas de définir un spectre phénotypique ni une corrélation génotype-phénotype. En pratique, un variant homozygote de CACNB4 sur un exome mérite d'être discuté avec le clinicien et déposé en matchmaking, non rendu comme diagnostic établi.

Analyse par Dr Thibaut Benquey