An episignature informed systematic analysis to ascertain the clinical significance and consequences of CHD8 missense variants.

Les faux-sens causaux de CHD8 se concentrent dans des domaines protéiques structurés ou fonctionnels et produisent l'épisignature déjà décrite pour les variants tronquants, en faveur d'un mécanisme de perte ou de réduction de fonction.

Les variants pathogènes de CHD8 causent la déficience intellectuelle avec autisme et macrocéphalie de transmission autosomique dominante et comptent parmi les causes monogéniques d'autisme les plus fréquentes ; la signification clinique des faux-sens reste le plus souvent incertaine. L'application systématique des recommandations ACGS/ACMG à 36 faux-sens de CHD8 chez 39 patients ne classe que deux variants comme probablement pathogènes, les 34 autres restant des VUS, dont 14 au moins tièdes selon la probabilité postérieure de pathogénicité (≥ 50 %) ; l'analyse phénotypique détaillée ne met en évidence aucune différence clinique entre ces porteurs et les autres, et n'apporte donc rien au classement. Le test EpiSign révèle l'épisignature de la déficience intellectuelle avec autisme et macrocéphalie liée à CHD8, déjà détectée chez les porteurs de variants tronquants ou nuls, dans 11 cas, ce qui permet de reclasser 8 VUS — tous préalablement au moins tièdes — comme probablement pathogènes. La modélisation moléculaire montre que les faux-sens causaux se concentrent dans des domaines structurés ou fonctionnels ; comparés aux variants tronquants, ils sont moins souvent associés aux troubles attentionnels et à la macrocéphalie, et trois d'entre eux ont été hérités de parents non atteints ou peu atteints.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat le plus instructif est négatif : la clinique, même détaillée, ne sépare pas les porteurs de VUS tièdes des autres, ce qui condamne l'approche phénotypique isolée pour ce gène. L'épisignature apporte 8 reclassements sur 36 variants, gain réel mais partiel — les cas positifs orientent, les négatifs ne concluent pas — et la transmission par des parents non atteints ou peu atteints rappelle qu'une pénétrance incomplète continue de brouiller l'interprétation. Concrètement, devant un faux-sens de CHD8 situé dans un domaine structuré chez un enfant avec TND et autisme, l'analyse de méthylation devient l'examen de deuxième intention à demander avant de conclure.

Analyse par Dr Thibaut Benquey