A loss-of-function mutation in the GTPase domain of MFN2, perverting mitochondrial dynamics, is associated with dilated cardiomyopathy

Le variant faux-sens p.Asn311Ser du domaine GTPase de MFN2 distord la conformation de la mitofusine 2, affaiblit son interaction avec PRKN et altère la mitophagie, entraînant fragmentation mitochondriale, chute du potentiel de membrane, de l'ATP et de la consommation d'oxygène, avec élévation du calcium cytosolique et des espèces réactives de l'oxygène.

Les auteurs ont recherché des variants de MFN2 par séquençage d'exome chez 15 patients atteints de cardiomyopathie dilatée (5 formes familiales et 10 formes sporadiques). Un variant de novo rare, c.932A>G (p.Asn311Ser), a été identifié chez un patient, absent de 100 témoins sains, de 1000 Genomes et d'IndiGenomes, et de fréquence très faible dans gnomAD (0,0000081). La modélisation structurale prédit un effet délétère avec distorsion conformationnelle marquée (RMSD = 8,95 Å) et le docking moléculaire montre un affaiblissement de l'interaction avec PRKN, suggérant une mitophagie défectueuse. Dans des lignées stables de cardiomyoblastes H9c2, la protéine mutée est moins exprimée et s'accompagne de regroupement et de fragmentation mitochondriaux, d'une baisse du potentiel de membrane, de l'ATP et de la consommation d'oxygène, d'une hausse du calcium cytosolique et des espèces réactives de l'oxygène, avec activation de la voie PI3K/AKT/mTOR et surexpression des marqueurs hypertrophiques Myh6, Nppa, Nfatc1 et Nfatc2.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le travail fonctionnel est cohérent et couvre plusieurs axes convergents, mais il repose sur un seul patient et une lignée cellulaire non cardiomyocytaire humaine : c'est un argument mécanistique, pas une démonstration d'association entre MFN2 et la cardiomyopathie dilatée. En pratique, MFN2 est déjà couvert par tout exome ou génome prescrit devant une cardiomyopathie, et la question posée est celle de l'annotation — accepter ou non un phénotype cardiaque isolé pour un gène jusque-là lu à travers le prisme de la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth. Je resterais donc sur un variant de signification incertaine avec argument fonctionnel, en attendant d'autres cas indépendants et la version relue par les pairs de ce preprint.

Analyse par Dr Thibaut Benquey