Blood SOD1 Activity in ALS Patients Receiving Tofersen Treatment.

Les variants de SOD1 abaissent l'activité enzymatique de la superoxyde dismutase 1 dans le sang, de façon dépendante du type de variant et déjà présente au stade asymptomatique ; le tofersen réduit la quantité de protéine SOD1 sans modifier cette activité résiduelle.

Le tofersen, oligonucléotide antisens, est le premier traitement modificateur de la maladie dans la SLA liée à SOD1, approuvé sur sa capacité à réduire la protéine SOD1 et les neurofilaments, mais son effet sur l'activité enzymatique SOD1 restait inconnu. Les auteurs ont mesuré cette activité dans le sang d'une cohorte de découverte (n = 120) et d'une cohorte de validation (n = 208) comprenant témoins, SLA sporadiques, porteurs de C9orf72 et porteurs de variants de SOD1 asymptomatiques puis symptomatiques. L'activité était significativement plus basse chez les porteurs asymptomatiques (médiane 7,5 U/mg, IIQ 7,0-9,0) et symptomatiques (7,9 U/mg, IIQ 7,1-9,1) que chez les témoins (9,2 U/mg), les porteurs de C9orf72 (9,4 U/mg) et les SLA sporadiques (9,5 U/mg ; p < 0,0001), et plus basse pour les variants délétères que pour les variants neutres. Chez 18 patients traités par tofersen, la protéine SOD1 et les neurofilaments ont diminué tandis que l'activité enzymatique est restée stable. Les auteurs concluent que le bénéfice du tofersen est indépendant de l'activité SOD1 et appellent à étudier cette activité dans le liquide cérébrospinal.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message rassurant est net : sous tofersen, l'activité enzymatique résiduelle ne s'effondre pas, ce qui écarte le scénario redouté d'une toxicité par perte de fonction ajoutée chez des porteurs déjà déficitaires. Pour la consultation, l'observation la plus exploitable est ailleurs — l'activité est abaissée dès la phase asymptomatique et varie selon le type de variant, ce qui en fait un argument fonctionnel utile devant un variant de signification incertaine de SOD1. Restent deux limites : le dosage est sanguin alors que la cible thérapeutique est intrathécale, et les 18 patients traités ne permettent aucune conclusion sur les valeurs individuelles.

Analyse par Dr Thibaut Benquey