A Novel Splice Variant in the COL1A1 Gene Leads to Exon 46 Skipping and Osteogenesis Imperfecta.

Le variant intronique NM_000088.4:c.3423+5G>A de COL1A1 provoque un saut complet de l'exon 46 et perturbe l'expression de COL1A1.

L'ostéogenèse imparfaite est due dans 90 % des cas à des variants autosomiques dominants de COL1A1 et COL1A2. Le séquençage d'exome en trio a identifié un variant hétérozygote nouveau dans la région C-terminale de COL1A1, NM_000088.4:c.3423+5G>A, confirmé en Sanger chez la patiente (II-2) et chez son fœtus (III-1), tous deux cliniquement suspects d'ostéogenèse imparfaite. Un test minigène conduit dans des cellules HeLa et HEK293T montre que ce variant entraîne un saut complet de l'exon 46, ce qui a conduit à le classer probablement pathogène. Les auteurs ont par ailleurs repris 419 variants d'épissage de COL1A1 issus de PubMed, exclu 15 variants sans donnée phénotypique et 2 liés à un syndrome d'Ehlers-Danlos, puis réparti les 402 restants en trois catégories : variants des sites d'épissage canoniques (77,8 %, 313/402), le plus souvent associés à des phénotypes modérés, autres variants introniques dont les variants de la région d'épissage (17,9 %, 72/402) et les variants introniques profonds (0,4 %, 2/402), et autres variants tels que variants exoniques ou pertes de fragment (3,7 %, 15/402). Ils suggèrent que la localisation du variant, notamment en région C-terminale, fournit un cadre utile pour la prédiction pronostique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La démonstration fonctionnelle du saut d'exon est convaincante, mais elle repose sur un test minigène hors contexte tissulaire et sur une seule famille, sans analyse du transcrit dans un tissu du patient. La stratification des 402 variants publiés est descriptive et soumise au biais de publication des cas les plus sévères ; elle ne permet pas encore d'annoncer un pronostic sur la seule position du variant en consultation. L'apport pratique immédiat tient surtout à la classification d'un variant en position +5, une position dont l'interprétation reste difficile en routine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey