DDIAS shields single-stranded DNA in mitosis and promotes vertebrate brain development.

DDIAS, effecteur du complexe TOPBP1-CIP2A dont l'action dépend de sa phosphorylation, protège l'ADN simple brin d'une dégradation nucléolytique aberrante en mitose ; des mutations bialléliques inactivatrices sont rapportées chez des patients atteints d'un trouble du neurodéveloppement sévère.

Les cassures double brin de l'ADN et les intermédiaires de réplication non résolus sont particulièrement dangereux pendant la mitose, phase au cours de laquelle les cellules inactivent les voies canoniques de réparation au profit de voies dépendant de TOPBP1 et CIP2A. Les auteurs identifient DDIAS comme une protéine de la réponse aux dommages de l'ADN spécifique de la mitose, composant et effecteur du complexe TOPBP1-CIP2A dépendant de sa phosphorylation, qui protège l'ADN simple brin d'une dégradation nucléolytique aberrante et préserve l'intégrité chromosomique, en particulier dans les cellules déficientes en BRCA1 ou BRCA2. Ils rapportent par ailleurs des mutations bialléliques inactivatrices de DDIAS chez des patients atteints d'un trouble du neurodéveloppement sévère. À l'aide d'organoïdes cérébraux humains et du poisson-zèbre, ils montrent que DDIAS joue un rôle critique et conservé au cours de l'évolution dans la limitation des dommages de l'ADN, spécifiquement dans les progéniteurs neuraux.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La partie mécanistique est solide, mais la composante humaine se réduit à la mention de mutations bialléliques inactivatrices chez des patients : l'abstract ne donne ni effectif, ni description phénotypique, ni détail des variants, si bien que la force de l'association gène-maladie ne peut pas être appréciée. Cela suffit à faire de DDIAS un gène à considérer devant un trouble du neurodéveloppement sévère avec variants bialléliques, mais l'interprétation d'un variant DDIAS isolé restera difficile tant que le spectre phénotypique et le nombre de cas ne seront pas publiés. Le lien avec la déficience en BRCA1 ou BRCA2 relève pour l'instant de la biologie du cancer, sans traduction clinique immédiate.

Analyse par Dr Thibaut Benquey