Molecular characterization of FAM222B as a novel disease gene for dominant cardiovascular laterality defects.

Variants faux-sens de FAM222B, substrat de la kinase NLK impliquée dans la détermination de l'axe droite-gauche, l'Arg300 étant modélisée comme site de reconnaissance par NLK et la perte de fonction perturbant la boucle cardiaque chez le poisson-zèbre.

Les auteurs ont cherché des gènes de latéralité cardiovasculaire en dehors des étiologies liées à la dyskinésie ciliaire primitive, par séquençage d'exome de 16 trios parents-cas puis criblage exomique de 2 109 personnes présentant un situs inversus totalis, une hétérotaxie ou une cardiopathie congénitale isolée. Six variants différents de FAM222B, gène jusqu'ici discuté comme candidat dans les malformations caverneuses cérébrales, ont été identifiés, et le variant c.899G>A (p.300Arg>His) est survenu de novo dans deux familles non apparentées. FAM222B est décrit comme substrat de la kinase NLK, associée à la détermination de l'axe droite-gauche, et la modélisation structurale suggère un rôle de l'Arg300 dans cette reconnaissance. Chez le poisson-zèbre, la double invalidation des homologues fam222ba/bb entraîne une anomalie de la boucle cardiaque chez la larve et une dilatation atriale et ventriculaire chez l'adulte. L'injection de l'ARNm humain porteur du c.899G>A dans des poissons rapporteurs Tg(kdrl:EGFP) sauvages perturbe également la cardiogenèse, ce qui conduit les auteurs à proposer FAM222B comme nouveau gène candidat.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le faisceau d'arguments est cohérent — récurrence de novo du même faux-sens dans deux familles non apparentées, modèle animal invalidé, effet de l'ARNm muté — mais il repose sur un seul variant répliqué et sur un phénotype de boucle cardiaque peu spécifique chez le poisson-zèbre. Les auteurs parlent eux-mêmes de gène candidat : devant une hétérotaxie fœtale, un variant de FAM222B reste aujourd'hui de signification incertaine, et c'est d'abord l'annotation de ce gène dans les exomes déjà réalisés qui va bouger. D'autres familles indépendantes, avec ségrégation documentée chez des apparentés atteints, seraient nécessaires pour parler d'un gène de maladie établi.

Analyse par Dr Thibaut Benquey