A Novel Constitutional TUBB Variant Associated With Familial Malformations of Cortical Development.

Variant faux-sens constitutionnel de TUBB [p.(Leu331Phe)] altérant la motilité cellulaire, l'organisation du cytosquelette et la morphologie cellulaire.

Les variants pathogènes de tubuline surviennent le plus souvent de novo chez des patients sporadiques, le phénotype sévère limitant leur transmission à la descendance. Les auteurs rapportent la transmission père-fille d'un variant constitutionnel inédit de TUBB [NM_178014.4:c.991C>T ; p.(Leu331Phe)], les deux apparentés présentant une déficience intellectuelle et une malformation du développement cortical. Des tests fonctionnels et d'immunofluorescence sur fibroblastes dérivés des patients montrent une altération significative de la motilité cellulaire, de l'organisation du cytosquelette et de la morphologie cellulaire. Associées à une revue de la littérature sur les tubulinopathies constitutionnelles et mosaïques, ces données indiquent que des variants germinaux pathogènes de TUBB peuvent occasionnellement être hérités, la transmission étant facilitée par un phénotype anatomoclinique relativement modéré. Les auteurs recommandent une évaluation clinique, neuroradiologique et génétique complète des parents lorsqu'un variant pathogène de TUBB est identifié chez un cas index.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'observation est utile en consultation : devant une tubulinopathie, présumer un événement de novo sans examiner les parents, imagerie cérébrale comprise, expose à sous-estimer le risque de récurrence. La démonstration repose toutefois sur une seule famille et deux porteurs, avec des lectures fonctionnelles indirectes (motilité, cytosquelette) qui ne quantifient pas l'effet sur la dynamique des microtubules. D'autres familles porteuses de variants faux-sens à expression modérée seraient nécessaires pour préciser pénétrance et expressivité.

Analyse par Dr Thibaut Benquey