Biallelic IRAK4 Variants Associated with Severe Neurological Autoinflammation: An Expansion of the Clinical Phenotype

Variants bialléliques rares d'IRAK4, kinase de la voie du Myddosome transmettant la signalisation de l'IL-1 et des récepteurs Toll-like, conduisant à une activation pathologique de l'immunité innée.

IRAK4 code une kinase de la voie du Myddosome qui transmet la signalisation de l'IL-1 et des récepteurs Toll-like ; ses variants bialléliques perte de fonction causent classiquement un déficit immunitaire, mais des observations récentes les impliquent dans une autoinflammation neurologique et systémique sévère (NASA). Les auteurs ont réanalysé les génomes de patients du Myelin Disorders Biorepository Project présentant une leucoencéphalopathie autoinflammatoire sans diagnostic moléculaire, en interrogeant les conséquences d'épissage par séquençage d'ARN short-read et long-read ciblé et en évaluant la dégradation des ARNm non-sens. Six patients issus de cinq familles non apparentées portaient des variants bialléliques rares d'IRAK4 (deux homozygotes, trois hétérozygotes composites) avec une autoinflammation sévère et persistante sans déficit immunitaire. Tous avaient un syndrome clinique et radiologique concordant : encéphalopathie épisodique fluctuante avec crises pharmacorésistantes, œdème transitoire de la substance blanche évoluant vers la gliose, calcifications marquées puis atrophie cérébrale ; l'âge médian de début neurologique était de 12,96 ans (IQR 9,44). Les traitements immunosuppresseurs n'ont apporté qu'un bénéfice partiel, la plupart des patients gardant des crises et une neuro-inflammation évolutive, avec décès en l'absence de traitement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Il s'agit d'un preprint medRxiv non relu par les pairs : les conclusions restent provisoires. La série est descriptive — six patients, sans démonstration fonctionnelle de l'effet des variants au-delà de l'analyse d'épissage et de la dégradation des ARNm — et le recrutement à partir d'une biobanque de leucoencéphalopathies sélectionne mécaniquement un phénotype homogène, ce qui peut faire paraître le syndrome plus univoque qu'il ne l'est. En pratique, évoquer IRAK4 devant une encéphalopathie autoinflammatoire avec calcifications relève surtout de la réinterprétation des génomes déjà réalisés.

Analyse par Dr Thibaut Benquey