Enrichment of Repeat Expansions in FGF14 Associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis

Expansion de répétitions GAA introniques de FGF14, les allèles GAA purs expansés étant prédits former des structures triplex (H-DNA), l'isoforme 1B contenant la répétition étant le transcrit majoritaire dans les motoneurones.

Les expansions de répétitions GAA introniques de FGF14 causent l'ataxie spinocérébelleuse de type 27B (SCA27B), dont le spectre déborde l'ataxie cérébelleuse avec des signes pyramidaux fréquents. Faisant l'hypothèse d'une contribution à la sclérose latérale amyotrophique et à la dégénérescence des voies corticospinales, les auteurs ont génotypé 62 patients atteints de SLA par séquençage de génome long-read PacBio HiFi, comparés à 256 témoins sains du Human Pangenome Reference Consortium, avec confirmation par PCR flanquante et PCR amorcée sur la répétition. Des expansions GAA de taille pathogène (≥250 répétitions, seuil établi pour SCA27B) ont été retrouvées chez 3 des 62 patients (4,8 %) et chez aucun témoin. Les expansions ≥200 répétitions étaient enrichies dans la SLA par rapport aux témoins (8,1 % contre 0,4 % ; p = 0,0013), alors que les expansions GAAGGA n'étaient pas associées de façon significative. Les allèles GAA purs expansés sont prédits former des structures triplex (H-DNA), l'isoforme 1B contenant la répétition étant le transcrit FGF14 majoritaire dans les motoneurones.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Preprint medRxiv non relu par les pairs, portant sur 62 patients : trois porteurs d'une expansion de taille pathogène suffisent à produire une différence significative mais pas à établir une causalité, d'autant que les témoins proviennent d'une ressource de référence et non d'une population appariée. Une réplication dans des cohortes SLA de plusieurs centaines de patients, avec phénotypage cérébelleux et pyramidal détaillé, est nécessaire pour distinguer une contribution réelle d'une co-occurrence ou d'un diagnostic différentiel de SCA27B. En l'état, rien ne justifie de rechercher systématiquement une expansion FGF14 devant une SLA en dehors d'un protocole de recherche.

Analyse par Dr Thibaut Benquey