Heterozygous Variants in LRP1 Cause a Neurodevelopmental Disorder With Congenital Heart Defects.

Haploinsuffisance de LRP1, qui code une protéine transmembranaire impliquée dans l'endocytose et l'activation de plusieurs voies de signalisation ; les différences de phénotype entre variants tronquants et faux-sens suggèrent des mécanismes distincts.

LRP1 code la protéine 1 apparentée au récepteur des LDL, une protéine transmembranaire impliquée dans l'endocytose et l'activation de plusieurs voies de signalisation, et ses variants avaient déjà été évoqués dans les cardiopathies congénitales, la maladie d'Alzheimer et les troubles du neurodéveloppement, sans preuve concluante d'un rôle dans une maladie humaine. Des variants bialléliques avaient été rapportés chez deux germains présentant cardiopathie congénitale, hypotonie, dysmorphie, opacités cornéennes et ascite. Les auteurs ont réuni, via GeneMatcher et une collaboration internationale, quinze participants porteurs d'un variant hétérozygote de LRP1 (NM_002332.3), tronquant prédit ou faux-sens, avec recueil complet des données cliniques et génotypiques. Les phénotypes les plus fréquents associent trouble du neurodéveloppement, cardiopathie congénitale, atteinte musculosquelettique et digestive et traits dysmorphiques, la cardiopathie étant plus fréquente chez les porteurs de variants tronquants.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Quinze individus indépendants suffisent à faire passer LRP1 du statut de gène évoqué à celui de gène à considérer sérieusement devant l'association trouble du neurodéveloppement et cardiopathie congénitale, une combinaison fréquente et souvent sans étiologie. L'enjeu pratique n'est pas de séquencer plus mais d'annoter : LRP1 est déjà couvert par tout exome, et c'est la classification des faux-sens qui reste ouverte, d'autant que la corrélation phénotypique diffère entre tronquants et faux-sens. Sans étude fonctionnelle ni statut de novo documenté ici, la preuve reste celle d'une série collaborative, à consolider avant de rendre un faux-sens isolé comme causal.

Analyse par Dr Thibaut Benquey