De novo chromatin remodelling variants in sporadic Chiari 1 malformation.

Variants de novo de grand effet dans les gènes CHD1, CHD3, CHD4 et CHD8, regroupés dans les domaines ATPase, hélicase et chromodomaine, perturbant les programmes de remodelage de la chromatine du cervelet en développement.

La malformation de Chiari 1 est la malformation congénitale du cerveau postérieur la plus fréquente, et si des gènes du remodelage de la chromatine avaient déjà été évoqués, l'architecture des variants de novo restait mal définie. Les auteurs ont séquencé l'exome d'une famille multigénérationnelle exceptionnelle associant Chiari 1, syringomyélie et moelle attachée, puis de la plus grande cohorte en trios assemblée à ce jour, 1 585 trios proposant-parents avec Chiari 1 sporadique idiopathique (2017-2025), comparée à 1 798 germains témoins non atteints. Un variant hétérozygote perte de fonction de CHD3 ségrégeait avec la malformation et la syringomyélie dans la famille, et dans la cohorte en trios les variants de novo altérant la protéine étaient significativement enrichis dans plusieurs gènes CHD, dont CHD1, CHD3, CHD4 et CHD8 (variants délétères p = 1,3 × 10⁻⁹ ; variants perte de fonction prédits p = 8,6 × 10⁻⁵), avec deux variants pathogènes dans CHD1 et trois nouveaux variants dans CHD4 comme dans CHD8. Les variants se regroupaient dans les domaines ATPase, hélicase et chromodomaine conservés, ces patients présentant fréquemment un retard de développement et d'autres signes neurodéveloppementaux, et les données transcriptomiques en cellule unique montraient un enrichissement dans les cellules de Purkinje et les neurones inhibiteurs du cervelet de mi-gestation.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Mille cinq cent quatre-vingt-cinq trios avec germains témoins, c'est l'échelle qui manquait pour sortir la malformation de Chiari 1 du registre purement anatomique et neurochirurgical. La conséquence pratique tient en une phrase des auteurs : devant un Chiari 1 sporadique chez un enfant présentant aussi des signes neurodéveloppementaux, l'exome apporte une information de pronostic et de conseil génétique que l'imagerie ne donne pas. Il faut cependant garder que CHD4 et CHD8 sont des gènes de trouble du neurodéveloppement déjà bien connus : la question ouverte est de savoir si la malformation est un signe supplémentaire de ces syndromes ou une entité qui leur est propre.

Analyse par Dr Thibaut Benquey