Exome analysis of 22,319 individuals links extremely rare copy-number variants and 22q11.21 dosage to Alzheimer risk.

Effet de dosage génique : délétions en 22q11.21 restreintes aux formes précoces et duplications enrichies chez les témoins, région réduite à SCARF2-KLHL22-MED15 ; la surexpression de SCARF2 augmente la captation de peptide amyloïde bêta.

Le rôle des variants du nombre de copies dans les formes non monogéniques de maladie d'Alzheimer restait mal caractérisé, alors que les duplications d'APP causent des formes autosomiques dominantes. Les auteurs ont analysé les variants du nombre de copies rares, de fréquence inférieure à 1 %, dans 22 319 exomes (4 150 formes précoces à 65 ans ou moins, 8 519 formes tardives, 9 650 témoins non atteints), avec appel et contrôle qualité harmonisés. Les formes précoces montraient une charge accrue de variants rares affectant des gènes codants, en particulier des délétions dans des gènes liés à la maladie, et l'analyse intégrée des allèles perte de fonction, réunissant variants tronquants courts et délétions, désignait ABCA1 (OR 5,77 [2,25 ; 17,06], p = 0,0002) et ABCA7 (OR 2,29 [1,44 ; 3,65], p = 0,0006), CTSB apparaissant comme candidat (OR 5,03 [1,50 ; 20,71], p = 0,0089). L'analyse de dosage gène par gène a mis en avant 18 gènes sur cinq locus à un taux de fausses découvertes inférieur à 10 %, dont la région centrale 22q11.21 où les délétions étaient restreintes aux formes précoces, dont un événement de novo, et les duplications enrichies chez les témoins ; le locus a été réduit à la région SCARF2-KLHL22-MED15. La réplication chez 33 977 patients et 362 322 témoins confirmait l'association du dosage 22q11.21 avec une significativité à l'échelle de l'exome (OR pour SCARF2 0,34 [0,21 ; 0,53], mega-p = 5,52 × 10⁻⁷), et la surexpression de SCARF2 augmentait la captation de peptide amyloïde bêta.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'appel des variants du nombre de copies sur exome reste techniquement ingrat, et la valeur de ce travail tient à l'harmonisation sur 22 319 exomes puis à une réplication à plus de 390 000 individus, avec une expérience cellulaire cohérente avec le sens de l'effet. L'information la plus directement utile en consultation concerne les porteurs de délétion 22q11.21, déjà suivis pour le syndrome de DiGeorge : un risque accru de maladie d'Alzheimer, ici concentré sur les formes précoces, appartient désormais à la discussion, même si aucun chiffre de risque absolu n'est disponible. L'effet protecteur des duplications est le résultat le plus surprenant et celui qui demande le plus de prudence, l'exome n'étant pas le support idéal pour quantifier un dosage.

Analyse par Dr Thibaut Benquey