A novel deep intronic EIF2AK3 variant disrupts splicing and causes Wolcott-Rallison syndrome

EIF2AK3

Le variant intronique profond c.1651-180G>T d'EIF2AK3 crée un site donneur d'épissage cryptique dans l'intron 9, avec inclusion d'un pseudo-exon de 79 nucléotides, décalage du cadre de lecture et codon-stop prématuré

Une cohorte de 116 individus adressés au laboratoire de génomique d'Exeter pour un diabète diagnostiqué avant l'âge de 2 ans, associé à au moins un signe évocateur de syndrome de Wolcott-Rallison et restés sans diagnostic après analyse de tous les gènes connus de diabète précoce, a été criblée sur données de génome à la recherche de variants introniques homozygotes rares d'EIF2AK3. Deux variants introniques homozygotes rares ont été identifiés chez deux germains nés de parents consanguins, dont un seul, c.1651-180G>T, était prédit délétère pour l'épissage par SpliceAI. Les deux enfants avaient un diabète diagnostiqué à 1 an et à 21 semaines, une dysfonction hépatique, des anomalies squelettiques, un retard de développement, une dysthyroïdie, une dysplasie de hanche et des troubles de la marche. Le test d'exon-trapping par minigène a confirmé la création d'un site donneur cryptique dans l'intron 9 et l'inclusion d'un pseudo-exon de 79 nucléotides, permettant de reclasser le variant en probablement pathogène selon les critères ACMG/ACGS.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est un cas d'école de la démarche à tenir devant un tableau clinique typé mais génétiquement non résolu : criblage intronique ciblé sur un gène candidat, prédiction par SpliceAI, puis confirmation fonctionnelle par minigène. Le rendement reste faible — deux germains sur 116 individus criblés — ce qui situe honnêtement l'ampleur du gisement intronique profond dans cette indication. La leçon transposable est méthodologique : le génome est déjà séquencé chez beaucoup de ces patients, c'est l'analyse des régions introniques et non l'acquisition de données supplémentaires qui fait défaut.

Analyse par Dr Thibaut Benquey