Thoracic Aortic Disease in Genetic Syndromes Beyond Established Aortopathy Genes

Variants pathogènes de novo dans des gènes syndromiques de la régulation chromatinienne et de la voie RAS/MAPK, associés à un phénotype aortique hors des gènes d'aortopathie établis

Les anévrismes et dissections de l'aorte thoracique héréditaires sont rattachés à un maximum de 42 gènes, mais beaucoup de patients restent sans diagnostic moléculaire. Les auteurs ont interrogé une base d'exomes et de génomes cliniques pour identifier les individus porteurs d'un variant pathogène ou probablement pathogène de novo associé à un terme HPO aortique. Sur 250 individus, 32 (12,8 %) portaient un variant dans un gène déjà présent sur les panels commerciaux d'aortopathie et ont été exclus ; les 218 restants se répartissaient sur 144 gènes, dont 16 retrouvés chez au moins trois individus non apparentés. En croisant analyses de charge en variants rares dans la UK Biobank et All of Us, cohortes indépendantes de maladie aortique et littérature publiée, l'association est la plus solide pour DNMT3A, NF1, PTPN11, PPP1CB, NSD1, ANKRD11, ADNP et ABL1, avec un excès significatif de variants rares pour trois d'entre eux ; des phénotypes aortiques apparaissent également dans plusieurs gènes du complexe BAF (Coffin-Siris).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La conséquence pratique ne porte pas sur le bilan d'une aortopathie isolée mais sur le suivi des syndromes : devant un enfant porteur d'un variant de novo dans l'un de ces gènes, demander une échographie aortique de référence devient défendable, alors que cela ne figure dans presque aucun protocole de surveillance. Le biais de recrutement est important — base de laboratoire, phénotypes codés en HPO par les prescripteurs — et il s'agit d'un preprint non relu. Le poids des gènes de régulation chromatinienne et de la voie RAS/MAPK reste cohérent avec l'atteinte aortique déjà décrite dans les RASopathies.

Analyse par Dr Thibaut Benquey