Bi-allelic GAD2 variants cause a rare developmental encephalopathy with early-onset seizures.

GAD2

Perte de fonction biallélique de GAD2, qui code l'isoforme GAD65 de la glutamate décarboxylase, avec défaut de synthèse du GABA ; tous les variants produisent une protéine tronquée

Les deux isoformes de la glutamate décarboxylase sont codées par GAD1, déjà impliqué dans une encéphalopathie développementale et épileptique sévère, et par GAD2, jamais associé à une maladie humaine jusqu'ici. Les auteurs rapportent quatre individus issus de trois familles non apparentées porteurs de variants bialléliques de GAD2 avec perte de fonction. Tous présentaient une épilepsie à début précoce, un retard de développement, une déficience intellectuelle légère à modérée et un trouble du spectre autistique, les crises étant les plus sévères dans la première enfance puis s'atténuant avec l'âge ; l'EEG montrait une activité de fond préservée sans anomalie épileptiforme constante et l'IRM cérébrale des modifications structurelles minimes. Le modèle murin GAD65 knock-out, viable, développe des crises spontanées dès quatre semaines, une susceptibilité accrue au pentylènetétrazole, des comportements répétitifs et anxieux, des déficits sociaux et des troubles de l'apprentissage spatial. Le profilage transcriptomique révèle une dérégulation de voies métaboliques et mitochondriales déjà impliquées dans l'épilepsie.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Quatre patients seulement, mais la concordance entre le phénotype humain et le modèle murin knock-out est suffisamment complète pour tenir GAD2 comme un gène de maladie établi. La cible est déjà capturée par tout exome : l'enjeu immédiat est la relecture des exomes négatifs d'encéphalopathie épileptique avec variants bialléliques tronquants classés de signification incertaine. Le caractère atténuable des crises avec l'âge est un point de conseil utile aux familles, même s'il repose ici sur un effectif minuscule.

Analyse par Dr Thibaut Benquey