Natural Missplicing Events Amplified by an Elusive Deep-Intronic MYBPC3 Variant Cause Hypertrophic Cardiomyopathy.

MYBPC3

Variant intronique profond MYBPC3 c.2308+227G>A qui amplifie l'usage de sites d'épissage cryptiques préexistants, sans créer de nouveau site essentiel, et génère deux ARN messagers mal épissés codant des protéines tronquées

Le variant intronique profond MYBPC3 c.2308+227G>A a été identifié par séquençage massivement parallèle dans une cohorte de patients avec cardiomyopathie hypertrophique considérés génotype-négatifs à Salamanque, alors que SpliceAI le prédisait bénin (score delta 0,03). Les auteurs rapportent 35 cas index non apparentés et 46 apparentés issus de 27 familles, soit 81 porteurs confirmés, dont 56 (69 %) répondaient aux critères diagnostiques de cardiomyopathie hypertrophique ; la pénétrance cumulée à 60 ans était estimée à 81 % chez les femmes et 96 % chez les hommes, avec un score LOD combiné de 5,51 sur 20 familles informatives. Les tests d'épissage sur sang, confirmés sur tissu cardiaque, montrent que le variant détourne des sites donneur et accepteur cryptiques déjà présents, produisant une rétention partielle d'intron ou l'inclusion d'un exon cryptique. Un haplotype partagé entre les cas index explique la récurrence du variant et témoigne d'un effet fondateur ancien. Au suivi, aucune différence significative d'insuffisance cardiaque, d'événements rythmiques, de fibrillation atriale ou de mortalité n'a été observée par rapport aux porteurs d'autres variants pathogènes de MYBPC3.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

C'est le contre-exemple le plus utile de l'année sur les prédicteurs d'épissage : un score SpliceAI à 0,03 n'exclut rien quand le mécanisme est l'amplification d'un missplicing naturel plutôt que la création d'un site. La leçon pratique est double — devant une cardiomyopathie hypertrophique non résolue, la couverture intronique du gène doit être relue, et un variant récurrent chez plusieurs cas index mérite une étude d'épissage sur ARN avant d'être classé bénin. Avec une pénétrance de 81 à 96 % à 60 ans, le dépistage familial en cascade devient immédiatement justifié dans les familles concernées.

Analyse par Dr Thibaut Benquey