Zygosity-Dependent Phenotypic Spectrum of RELN-Related Disorders: 10 New Patients and Genotype-Phenotype Correlations Across 48 Kindreds.

RELN

Variants de RELN dont la zygotie module la sévérité, du phénotype récessif complet avec malformation du développement cortical aux épilepsies focales dominantes

Les variants de RELN produisent un continuum de phénotypes neurodéveloppementaux, de la lissencéphalie autosomique récessive avec hypoplasie cérébelleuse aux épilepsies focales autosomiques dominantes. Les auteurs ont séquencé l'exome de 10 individus atteints issus de huit familles iraniennes consanguines non apparentées, identifiant neuf variants distincts dont quatre inédits, quatre déposés dans ClinVar sans individu atteint rapporté, et le variant c.2015C>T p.(Pro672Leu) décrit jusqu'ici uniquement chez des porteurs hétérozygotes avec épilepsie dominante, ici rapporté pour la première fois à l'état homozygote chez un patient au phénotype récessif complet. Ces patients ont été intégrés à une revue systématique PRISMA actualisée à juillet 2026 portant sur 28 publications, tous les variants étant réannotés sur NM_005045.4 dans un cadre ACMG/AMP unique. La cohorte principale comprenait 80 individus de 48 familles, avec 48 variants distincts dont 41 (85 %) pathogènes ou probablement pathogènes et cinq de signification incertaine. L'âge de début n'était pas continu, sans cas rapporté entre 2,4 et 8 ans, et les malformations du développement cortical étaient documentées chez les 32 individus à début précoce et chez aucun des 23 à début tardif dont l'imagerie était exploitable.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La dichotomie d'âge de début, sans aucun cas entre 2,4 et 8 ans, est le résultat le plus exploitable : elle permet de prédire dès la consultation si l'imagerie montrera ou non une malformation corticale. Attention toutefois à la lecture : les auteurs eux-mêmes soulignent que la zygotie n'explique pas cette séparation, puisque des porteurs monoalléliques figurent dans les deux groupes. Le recrutement iranien consanguin enrichit mécaniquement les formes homozygotes sévères, ce qui limite l'extrapolation des proportions à une population non consanguine, mais la réannotation ACMG uniforme des 48 variants est un apport durable pour l'interprétation.

Analyse par Dr Thibaut Benquey