Variants in TREX complex subunits (THOC2, ALYREF, THOC6, THOC7) define a neurodevelopmental disability spectrum.

THOC2, THOC6, THOC7, ALYREF

Variants à perte de fonction partielle de sous-unités du complexe d'export TREX (THOC2 et THOC6, gènes de maladie connus ; THOC7 et ALYREF, gènes candidats), qui altèrent la localisation, la stabilité ou les interactions des protéines ou délètent des domaines fonctionnels, avec accumulation de dommages à l'ADN

Le complexe TREX (TRanscription EXport) est un complexe multifonctionnel conservé au cours de l'évolution, qui intervient dans la régulation de la transcription, l'export des ARNm, la stabilité du génome, la différenciation et la survie cellulaires. Par collaboration internationale, les auteurs ont réuni 40 individus porteurs de variants à fort impact dans quatre gènes codant des sous-unités du complexe : THOC2 et THOC6, gènes de maladie connus, et THOC7 et ALYREF (THOC4), gènes candidats. Malgré une hétérogénéité importante, tous les variants retentissent sur le fonctionnement cognitif et le développement, sur la parole et sur le système respiratoire, et s'accompagnent d'une dysmorphie faciale reconnaissable ; cinq variants récurrents de THOC2 donnent des tableaux cliniques chevauchants mais variables, dont une arthrogrypose multiplexe congénitale périnatale létale sévère. Dans les cellules de 13 individus atteints, les variants sont en général à perte de fonction partielle, modifiant la localisation, la stabilité ou les interactions des protéines ou délétant des domaines fonctionnels internes ou C-terminaux, et les cellules issues des quatre sous-unités étudiées montrent une accumulation constante mais variable de dommages à l'ADN. Les auteurs en concluent qu'il existe un spectre TREX dû à la variation fonctionnelle de plusieurs sous-unités.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Rassembler quatre gènes d'un même complexe en un spectre unique, avec une signature cellulaire commune (perte de fonction partielle, dommages à l'ADN), est un cadrage utile pour l'interprétation d'exomes de TND lorsque la parole, la sphère respiratoire et une dysmorphie faciale reconnaissable orientent vers cette voie. La réserve porte sur THOC7 et ALYREF, que les auteurs qualifient eux-mêmes de gènes candidats, et sur les 40 individus répartis entre quatre gènes, sans effectif par gène précisé dans le résumé : la solidité de chaque association prise isolément reste à établir. L'hétérogénéité clinique reconnue par les auteurs limite en outre, pour l'instant, la valeur du phénotype comme aide à la priorisation des variants.

Analyse par Dr Thibaut Benquey