Whole-genome sequencing characterizes monogenic and polygenic contributions to structural kidney and urinary tract malformations.

Contributions monogénique et polygénique à la CAKUT explorées par séquençage de génome entier : rendement diagnostique par panels, association de variants rares et de variants communs, et score de risque polygénique pour les valves de l'urètre postérieur

Les anomalies congénitales du rein et des voies urinaires (CAKUT) sont la cause la plus fréquente d'insuffisance rénale de l'enfant et de l'adulte jeune, et plus de 50 causes monogéniques sont connues, mais moins de 20 % des patients reçoivent un diagnostic génétique par séquençage ciblé ou d'exome. Les auteurs ont analysé le séquençage de génome entier (WGS) de 1 052 individus non apparentés atteints de CAKUT recrutés dans le 100,000 Genomes Project britannique, en utilisant un cadre fondé sur des panels pour déterminer le rendement diagnostique, puis en recherchant un enrichissement en variants rares à l'échelle de l'exome, des associations pangénomiques par séquençage (seqGWAS) et l'héritabilité attribuable aux variants communs et de basse fréquence. Le rendement diagnostique global est de 4,9 %, atteignant 7,4 % en cas d'agénésie ou d'hypodysplasie rénale et 11,1 % en cas de dysplasie kystique ; les antécédents familiaux (odds ratio 2,2 ; IC 95 % 1,1 à 4,4), la consanguinité (3,0 ; 1,2 à 6,9) et les signes extrarénaux (3,1 ; 1,7 à 5,7) prédisent indépendamment un diagnostic monogénique. Dans un sous-ensemble de 813 patients et 25 205 témoins d'ascendance appariée, une association significative à l'échelle du génome apparaît en 6q16.3 (rs117473527 ; odds ratio 3,13 ; IC 95 % 2,08 à 4,72 ; p = 4,8 × 10⁻⁸) mais requiert une réplication, et les variants communs et de basse fréquence expliqueraient 23 % de la variance phénotypique, avec un intervalle de confiance large (IC 95 % 1 à 45 %). Un score de risque polygénique pour les valves de l'urètre postérieur a été construit et validé dans une cohorte européenne indépendante de 77 cas et 2 746 témoins, et les auteurs concluent que le rendement diagnostique monogénique n'est que de 4,9 % dans cette cohorte, les variants communs et de basse fréquence pouvant expliquer une partie de l'héritabilité manquante.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Un rendement de 4,9 % en génome entier sur 1 052 patients rappelle que la majorité des CAKUT n'ont pas de cause monogénique identifiée avec un cadre fondé sur des panels, et que l'attente diagnostique doit être calibrée en conséquence en consultation ; les prédicteurs indépendants (antécédents familiaux, consanguinité, signes extrarénaux) aident à repérer les patients chez qui ce rendement est plus élevé. La partie polygénique est à lire avec réserve : le locus 6q16.3 attend une réplication, l'intervalle de confiance de l'héritabilité attribuée aux variants communs va de 1 à 45 %, et le score pour les valves de l'urètre postérieur n'a été validé que sur 77 cas. Le rendement de 4,9 % est celui d'un cadre d'analyse fondé sur des panels ; le résumé ne dit pas ce que rapporterait une interprétation plus large de ces génomes.

Analyse par Dr Thibaut Benquey