Not the end of the road: Achieving diagnoses following non-diagnostic exome sequencing: experiences at a clinical site of the Undiagnosed Diseases Network.

Approches diagnostiques après un séquençage de nouvelle génération non diagnostique (réanalyse de recherche, génome clinique, autres tests génétiques, diagnostic clinique) et raisons pour lesquelles les diagnostics avaient été manqués

La plupart des participants soumis à un séquençage d'exome (ES) restent sans diagnostic, et comme la réanalyse clinique de l'ES et le séquençage de génome clinique (GS) ne fournissent des diagnostics supplémentaires que dans 5 à 15 % des cas, de meilleures approches sont nécessaires. Cette revue rétrospective, menée sur un site de l'Undiagnosed Diseases Network (UDN), a examiné les approches diagnostiques appliquées aux séquençages de nouvelle génération (ES/GS) non diagnostiques : réanalyse de recherche de l'ES/GS, GS clinique, tests génétiques autres que l'ES/GS et diagnostic à partir des informations cliniques. Chez 77 des 192 participants (40 %) ayant eu un séquençage non diagnostique, 80 diagnostics ont été obtenus, dont 50 maladies connues et 30 nouvelles associations gène-maladie ; la réanalyse de recherche des données brutes de l'ES antérieur et le GS de l'UDN fournissent la plus grande part des diagnostics (54 %), devant l'ES/GS clinique (27 %), les tests autres que l'ES/GS (11 %) et les diagnostics cliniques (8 %). La plupart des variants causaux sont des variants nucléotidiques simples (78 %) et codants (88 %), et 72 % des diagnostics génétiques auraient dû être posés dès l'ES antérieur, les raisons les plus fréquentes étant que le laboratoire n'avait pas priorisé les variants de gènes nouveaux (53 %) ni ceux de gènes de maladies connues en raison d'une discordance phénotypique perçue (17 %). Les auteurs concluent qu'une approche individualisée des séquençages non diagnostiques augmente le taux de diagnostic au-delà du GS réflexe, la plupart des diagnostics ultérieurs et des découvertes de gènes venant de la priorisation de variants accessibles à l'ES.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat le plus instructif n'est pas le rendement global mais son origine : 72 % des diagnostics génétiques étaient déjà à portée de l'exome initial, manqués parce que les variants de gènes non encore établis n'étaient pas priorisés (53 %) ou parce que le phénotype paraissait discordant avec le gène connu (17 %). C'est un argument contre le réflexe du génome systématique après un exome négatif et en faveur d'une relecture individualisée, phénotype en main, des données existantes. L'extrapolation est toutefois limitée : un seul site du réseau, des participants recrutés dans un programme de recherche, et un niveau de validation des 30 nouvelles associations gène-maladie que le résumé ne précise pas.

Analyse par Dr Thibaut Benquey