5q31 duplications encompassing PURA are associated with a neurodevelopmental disorder.

PURA

Duplication 5q31 englobant PURA, seul gène de la région minimale de chevauchement de 215 kb, avec surexpression de l'ARNm et de la protéine et altération de la morphologie neuronale : dérégulation de la dose de PURA

Les microdélétions et variants pathogènes hétérozygotes de PURA sont associés à des troubles du neurodéveloppement (TND) regroupés sous le terme de TND liés à PURA, caractérisés par une hypotonie néonatale sévère, des difficultés alimentaires, un retard de développement, une déficience intellectuelle, une épilepsie et des traits faciaux distinctifs. Les auteurs rapportent quatre individus porteurs de duplications 5q31 chevauchantes englobant PURA, auxquels s'ajoutent cinq cas de la base DECIPHER et un cas décrit dans la littérature : tous partagent un retard de développement et une déficience intellectuelle légère à modérée, et la région minimale de chevauchement, de 215 kb, ne contient que PURA, ce qui le désigne comme gène candidat. Sur des lymphocytes cultivés d'un patient, la duplication entraîne une surexpression significative de l'ARNm de PURA et de la protéine PURA, le séquençage de l'ARN révèle une dérégulation de gènes impliqués dans des pathologies humaines, notamment des TND avec déficience intellectuelle, et, dans des cultures primaires de neurones hippocampiques d'embryons de souris, la surexpression de PURA altère la morphologie neuronale in vitro, avec une réduction de l'arborisation dendritique et de la densité des épines dendritiques. Les auteurs concluent que les duplications 5q31 englobant PURA constituent un nouveau trouble génomique, de phénotype plus léger que le syndrome de délétion réciproque, et impliquent la dérégulation de la dose de PURA comme facteur clé des signes cliniques associés.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'argument le plus solide est la convergence entre une région minimale de chevauchement de 215 kb qui ne contient que PURA, une surexpression de l'ARNm et de la protéine chez un patient, et un effet de la surexpression sur l'arborisation dendritique en culture de neurones murins. Pour l'interprétation, une duplication englobant PURA chez un enfant avec retard de développement et déficience intellectuelle légère à modérée devient un candidat plausible plutôt qu'un CNV de signification incertaine, avec un phénotype plus léger que celui de la délétion réciproque à annoncer aux familles. La causalité reste toutefois portée par la seule région de chevauchement : la preuve d'expression provient d'un seul patient, dix cas au total dont cinq issus de DECIPHER et un de la littérature, et une surexpression in vitro dans des neurones de souris ne démontre pas à elle seule le phénotype humain.

Analyse par Dr Thibaut Benquey