A stepwise short- and long-read whole genome sequencing strategy resolves previous genetically unresolved inherited retinal disease cases

Stratégie séquentielle de réanalyse du WGS short-read puis de WGS long-read sélectif pour résoudre des cas de rétinopathie héréditaire restés sans diagnostic

Une proportion importante des cas de rétinopathie héréditaire (IRD) rare reste non résolue après séquençage de génome entier (WGS) short-read, et cette étude de recherche visait à augmenter le rendement diagnostique de deux cohortes. La première (120 cas) avait déjà été criblée par WGS short-read, tandis que la seconde (28 cas) n'avait fait l'objet que d'un exome (ES) ou d'un séquençage par smMIPs (sondes d'inversion moléculaire à molécule unique) comme criblage préalable. Les données short-read de 148 cas ont été (ré)analysées avec des bases de fréquences alléliques actualisées, de nouveaux outils d'appel et de prédiction de variants et des panels de gènes mis à jour et étendus, pour identifier les variants nucléotidiques simples et structuraux causaux, puis un WGS long-read a été réalisé pour 20 cas restés non résolus et disposant d'un ADN de qualité suffisante. La réanalyse des 120 cas déjà criblés en WGS apporte un rendement diagnostique de 15 % (18/120), le WGS des 28 cas sans WGS antérieur un rendement supplémentaire de 32 % (9/28), et le WGS long-read deux diagnostics parmi les 20 probands séquencés ; les nouveaux diagnostics tiennent notamment à des variants dans des gènes récemment associés aux IRD ou absents des panels des études antérieures, et le Mobile Element Locator Tool a permis d'identifier deux insertions Alu pathogènes en short-read. Les auteurs concluent que la réanalyse périodique des données WGS short-read existantes est un élément clé du diagnostic génétique des IRD, le WGS long-read sélectif constituant une approche complémentaire utile pour les cas non résolus.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le résultat à retenir est que 15 % des cas restés sans diagnostic après un premier WGS short-read se résolvent par simple réanalyse, notamment parce que les panels, les bases de fréquences et les gènes associés aux IRD ont évolué. Le long-read ne résout que deux cas sur 20 dans ce cadre, ce qui en fait un complément sélectif plutôt qu'un test de première ligne, et le résumé ne permet pas d'apprécier le coût par diagnostic supplémentaire. Les deux cohortes n'ont pas le même historique de dépistage, si bien que 32 % et 15 % ne sont pas comparables entre eux ; l'étude a été menée dans un cadre de recherche et il s'agit d'un préprint.

Analyse par Dr Thibaut Benquey