Loss of function variants in ADAMTS6: a new connective tissue disorder with heart defect, aortic aneurysm and neurodevelopmental features.

ADAMTS6

Variants de ADAMTS6 altérant sa sécrétion et son activité catalytique, perturbant le traitement de la fibrilline-1 et de la fibrilline-2 avec accumulation anormale de matrice extracellulaire et microfibrilles désorganisées

Le syndrome de Marfan, le syndrome de Loeys-Dietz et les anévrismes et dissections aortiques thoraciques héréditaires (hTAAD) restent inexpliqués génétiquement dans une proportion notable de cas. L'exome et le génome d'une cohorte française avec hTAAD syndromique ou isolé révèlent des variants délétères rares de ADAMTS6 chez quatre personnes non apparentées. Les analyses fonctionnelles montrent une altération de la sécrétion et de l'activité catalytique, un défaut de traitement de la fibrilline-1 et de la fibrilline-2 et une désorganisation des microfibrilles, le variant récurrent p.(Leu814Arg) modifiant en outre les voies Hippo et TGFβ. Des fibroblastes de patients et des souris déficientes pour Adamts6 présentent des anomalies parallèles ; les présentations vont d'une atteinte multisystémique précoce à un anévrisme aortique isolé de l'adulte.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Quatre cas non apparentés avec un faisceau fonctionnel solide (cellules, fibroblastes, souris) suffisent pour une hypothèse sérieuse, pas encore pour un lien établi : la réplication par d'autres équipes est attendue. Le spectre, de la maladie multisystémique précoce à l'anévrisme isolé de l'adulte, rend l'enjeu surtout celui de l'interprétation des variants de ADAMTS6 dans les exomes/génomes de patients hTAAD sans diagnostic. Le caractère de nouveau gène n'est pas affirmé ici.

Analyse par Dr Thibaut Benquey