Biallelic CYB5A disruptions in 46, XY DSD: Novel missense and deep intronic variants.

CYB5A

Perte de fonction du cytochrome b5, cofacteur de l'activité 17,20-lyase de CYP17A1 ; délétion intronique profonde de CYB5A activant des sites d'épissage cryptiques et l'inclusion d'un pseudo-exon

Les auteurs rapportent deux germains vietnamiens 46,XY de phénotype féminin, avec testostérone et estradiol bas, chez qui le séquençage de génome (WGS) identifie deux variants nouveaux de CYB5A à l'état hétérozygote composite. Le premier est un faux-sens hérité du père (p.Val34Glu), le second une délétion intronique profonde héritée de la mère (c.129+862_129+863del), prédite par SpliceAI comme créant des sites d'épissage cryptiques. Un test minigène en cellules HEK293T confirme l'activation de ces sites et l'inclusion d'un pseudo-exon entre les exons 1 et 2, qui introduit un codon stop prématuré avec dégradation prédite du transcrit par NMD. Les deux variants sont classés probablement pathogènes selon l'ACMG/AMP.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cas d'école de l'apport du génome : la délétion intronique profonde n'était pas accessible sans couverture intronique, et c'est la combinaison SpliceAI et minigène qui la rend interprétable. Les données restent limitées à une famille et à un test minigène, sans analyse d'ARN du patient mentionnée. Devant un DSD 46,XY évocateur avec un seul variant de CYB5A, la recherche d'un second allèle intronique est justifiée.

Analyse par Dr Thibaut Benquey