Systematic evaluation of incomplete penetrance in 4,325 rare disease families reveals divergent transcriptional networks in CHD8 pathology

CHD8

Haploinsuffisance de CHD8 avec épisignature positive chez le proband et sa mère non atteinte, mais effets transcriptionnels en aval divergents

Ce preprint présente un pipeline d'analyse systématique des variants hérités comme cause de maladie rare dans 4 325 familles (proband atteint et parents non atteints) du Broad Center for Mendelian Genomics (consortium GREGoR). Dans 81 familles, le proband porte un variant potentiellement causal hérité d'un parent réputé non atteint ; la réévaluation clinique retient ce variant comme diagnostique dans 30 familles, dont six diagnostics initialement manqués. Les variants hérités à pénétrance incomplète représentent 1,6 % des cas diagnostiqués, soit un rendement de 0,4 % sur l'ensemble de la cohorte. Dans une famille porteuse d'un décalage du cadre de lecture hérité de CHD8, l'épisignature de méthylation CHD8 est positive chez le proband masculin mais aussi chez la mère réputée non atteinte, et l'analyse transcriptomique montre des effets en aval divergents malgré une haploinsuffisance similaire.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre d'au moins un variant diagnostique sur 60 hérité d'un parent réputé non atteint est un garde-fou contre un filtrage trop strict des variants hérités en analyse de trio. L'épisignature positive chez une mère non atteinte rappelle qu'une épisignature confirme l'effet moléculaire d'un variant, pas l'expression du phénotype. Il s'agit d'un preprint, et l'exploration multi-omique repose sur une seule famille.

Analyse par Dr Thibaut Benquey