CNPY3 variants associated with a recessive developmental and epileptic encephalopathy affect inflammasome and TLR function.

CNPY3

Variants bialléliques de CNPY3, chaperon du réticulum endoplasmique : défaut variable selon l'allèle de la maturation de TLR2, de la signalisation en aval et de l'activation de l'inflammasome NLRP3

Cette série internationale rassemble 50 individus issus de 38 familles non apparentées, porteurs de variants bialléliques de CNPY3 et atteints d'encéphalopathie développementale et épileptique (EDE) ; CNPY3 code un chaperon du réticulum endoplasmique nécessaire au repliement des récepteurs Toll-like (TLR) et à l'activation de l'inflammasome. Le début est très précoce (âge médian 68 jours), avec retard global du développement (100 %), épilepsie pharmacorésistante (86 %), spasticité (77 %), microcéphalie (70 %) et décès précoce (38 %) ; spasmes épileptiques et crises toniques dominent, avec suppression-bursts (37 %) ou hypsarythmie (28 %) à l'EEG. Les variants, homozygotes dans 95 % des cas, restent classés de signification incertaine pour 71 % d'entre eux selon l'ACMG/AMP, et les patients porteurs de variants tronquants sont plus sévèrement atteints (score médian 18 contre 14,5). En cellules, certains faux-sens permettent l'expression de TLR2 en surface mais altèrent la signalisation en aval et l'activation de l'inflammasome, dissociant le trafic de la transduction du signal.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La taille de la série en fait la référence clinique pour l'EDE liée à CNPY3 : tableau sévère, début dans les premiers mois, mortalité précoce élevée. Le point le plus parlant pour l'interprétation en exome/génome est la proportion de variants restés de signification incertaine (71 %) malgré un phénotype homogène ; les données fonctionnelles publiées ici pourraient aider à les reclasser, mais l'abstract ne dit pas lesquels l'ont été. Le lien entre l'atteinte de l'immunité innée et l'atteinte neurologique reste à établir.

Analyse par Dr Thibaut Benquey