Characterization of familial short stature with or without skeletal dysplasia in a Pakistani cohort reveals founder mutations as well as novel variants.

GHRHR, AARS2

Variants homozygotes dans des gènes de l'axe somatotrope (GHRHR, GHR) et de la croissance squelettique ; mutation fondatrice de GHRHR

Cette étude porte sur 38 familles pakistanaises atteintes de petite taille de transmission récessive, avec ou sans dysplasie squelettique, explorées par séquençage Sanger ciblé (GHRHR, RMRP) puis par exome, avec confirmation des variants candidats par ségrégation dans chaque famille. Dix variants homozygotes nouveaux sont identifiés dans dix familles, dans AARS2, COL2A1, ERCC6, EVC2, GHR, IHH, MYH3, NPR2, OBSL1 et TG ; les variants d'AARS2 n'avaient jamais été décrits comme cause de petite taille. Les membres de 25 autres familles portent des variants dans neuf gènes différents, dont une mutation fondatrice de GHRHR qui explique la petite taille sans anomalie squelettique dans 12 familles. Le groupe avec dysplasie squelettique montre en revanche une forte hétérogénéité génétique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

La mutation fondatrice de GHRHR (12 familles) est l'information directement exploitable : dans cette population, une petite taille isolée de transmission récessive justifie de la rechercher en premier, d'autant que le déficit somatotrope est traitable. Les variants nouveaux ne reposent que sur des prédictions in silico et la ségrégation intrafamiliale, sans preuve fonctionnelle. L'association entre AARS2 et petite taille, observée dans une seule famille, reste à confirmer.

Analyse par Dr Thibaut Benquey