Integrated Clinical-Genomic Reanalysis Identifies Diagnostic Gaps and Candidate Genes in a Pediatric Rare Disease Cohort.

Diagnostics manqués par limites techniques (variants introniques profonds altérant l'épissage, délétion génomique) ou d'interprétation (phénotype incomplet, tests trop ciblés)

Cette étude évalue un cadre de réanalyse clinico-génomique intégrée chez 75 enfants atteints de phénotypes rares restés sans diagnostic après exome, panel ou ACPA : génome en trio (SNV, indels, CNV), RNA-seq chez 63 participants, tests ciblés complémentaires et revue conjointe clinicien–généticien intégrant le phénotypage longitudinal. Des résultats rapportables ont été rendus pour 9 participants, dont 2 avec des diagnostics multilocus : 5 expliquent le phénotype principal et 4, sans l'expliquer entièrement, orientent la surveillance, la prise en charge ou le suivi familial. Les diagnostics manqués relevaient de limites techniques (variants introniques profonds altérant l'épissage, appuyés par le transcriptome, et une délétion génomique) et de limites d'interprétation (intégration incomplète du phénotype, tests antérieurs trop ciblés). L'analyse de recherche a priorisé six gènes candidats, dont ACHE avec des variants bialléliques réduisant l'activité enzymatique.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Preprint non relu par les pairs. Le rendement brut (9 sur 75, soit 12 %) est modeste mais réaliste pour une cohorte déjà lourdement explorée, et la typologie des échecs est l'apport principal : une part relève de l'interprétation et non de la technique. Message pour les laboratoires : la réanalyse gagne à intégrer un phénotype actualisé et un dialogue clinicien–biologiste, l'ARN étant réservé aux cas sélectionnés.

Analyse par Dr Thibaut Benquey