Multimodal KCNQ1 Variant-Effect Maps Define Ion Channel Mechanisms and Disease Risk.

KCNQ1

Variants perte de fonction de KCNQ1 altérant l'abondance en surface cellulaire et la fonction du canal, avec un effet dominant négatif pour la majorité des variants pathogènes

Les auteurs construisent une bibliothèque quasi exhaustive de 13 403 variants codants de KCNQ1, première cause génétique du syndrome du QT long congénital, et mesurent par 4 tests multiplexés suivis de séquençage à haut débit leur effet sur l'abondance en surface cellulaire et sur la fonction du canal, à l'état isolé comme à l'état hétérozygote. Au total, 49 305 mesures fonctionnelles sont obtenues : 1757 variants présentent une preuve forte de pathogénicité et 6660 une preuve modérée de bénignité. Dans des analyses cas-témoins et des données de grandes biobanques, les variants perte de fonction sont significativement associés à l'allongement du QT et au syndrome du QT long. La majorité des variants pathogènes exercent un effet dominant négatif, associé à un risque de diagnostic d'arythmie plus élevé que les variants haploinsuffisants, et les classes de variants délétères se regroupent dans des domaines structuraux distincts.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Ce type de carte fonctionnelle exhaustive change concrètement l'interprétation : pour la plupart des variants de signification incertaine de KCNQ1, une preuve fonctionnelle graduée devient disponible sans test individuel. La distinction entre effet dominant négatif et haploinsuffisance ajoute un élément de stratification du risque rythmique, qui demandera une confirmation prospective. Reste à savoir quelle force de preuve les groupes d'experts accorderont à ces mesures dans les critères ACMG.

Analyse par Dr Thibaut Benquey