A Recurrent 3'UTR Variant in CAPN3 Highlights the Diagnostic Impact of Non-Coding Variants in Limb-Girdle Muscular Dystrophies.

CAPN3

Variant récurrent de la 3'UTR de CAPN3 (c.*534T>C), associé à un second variant hétérozygote de CAPN3, créant un site de fixation pour la protéine RBFOX1 et réduisant l'expression de la calpaïne-3

Cette étude caractérise un variant inédit de la région 3' non traduite (3'UTR) de CAPN3, c.*534T>C, chez des individus présentant une hyperCKémie persistante, le plus souvent accompagnée d'une faiblesse musculaire proximale. Treize individus de 11 familles non apparentées portent ce variant associé à un autre variant hétérozygote de CAPN3 déjà identifié, avec hyperCKémie persistante et, fréquemment, faiblesse proximale et myalgies. Le western blot montre une absence ou une forte réduction de la calpaïne-3, et le RNA-seq musculaire une baisse des transcrits CAPN3. Les analyses in silico indiquent que le variant crée un site de fixation pour la protéine de liaison à l'ARN RBFOX1, et un test rapporteur luciférase soutient un effet régulateur sur l'expression de la calpaïne-3.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Variant non codant récurrent, retrouvé dans 11 familles, qui complète des diagnostics de dystrophie des ceintures liée à CAPN3 restés en suspens avec un seul variant codant identifié. Message direct pour l'interprétation : devant un variant hétérozygote de CAPN3 et un phénotype compatible, examiner la 3'UTR, que l'analyse centrée sur les exons codants ne regarde pas et qu'un génome couvre. La pathogénicité repose sur la baisse de calpaïne-3 au western blot et sur un mécanisme RBFOX1 encore indirect ; la phase des deux variants n'est pas précisée dans le résumé.

Analyse par Dr Thibaut Benquey