A translational pipeline for classification of variants of uncertain significance to support gene therapy clinical trial in OTOF-related deafness.

OTOF

Variants bialléliques d'OTOF ; reclassification fonctionnelle des variants de signification incertaine (expression par AAV chez la souris Otof-/-, tests d'épissage), K1992R en cis avec E1700Q associé à une localisation anormale de l'otoferline

Dans une cohorte de 135 patients sourds porteurs de variants bialléliques d'OTOF, des variants de signification incertaine empêchent le diagnostic et l'accès à la thérapie génique chez la moitié d'entre eux. Les auteurs mettent en place une chaîne d'évaluation fonctionnelle : les variants codants sont introduits par vecteur AAV chez des souris Otof-/-, les variants non codants évalués par tests d'épissage. Le variant E1700Q isolé à l'état homozygote est compatible avec une audition normale, mais il est toujours retrouvé en cis avec K1992R chez les patients, et K1992R est associé à une localisation subcellulaire anormale de l'otoferline. Huit variants représentatifs sont reclassés, ce qui établit un diagnostic moléculaire chez 38 patients ; sept patients éligibles ont reçu la thérapie génique avec une amélioration auditive, dont un avec une audition quasi normale maintenue 1,5 an.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Exemple concret de ce que change la reclassification des variants de signification incertaine quand une thérapie ciblée existe : elle conditionne directement l'accès au traitement. Le cas E1700Q/K1992R rappelle qu'un variant s'évalue dans son haplotype, ce que la phase obtenue sur un exome ou un génome en trio permet d'anticiper. Le test in vivo par AAV chez la souris est lourd et difficile à généraliser, et les résultats de thérapie génique sur sept patients restent préliminaires.

Analyse par Dr Thibaut Benquey