Genetic and functional analysis of CDH2 reveals new insights into CDH2-related disorders.

CDH2

Faux-sens des domaines cadhérine extracellulaires de CDH2 (agrégats EC1 et EC4-EC5), prédits altérer la liaison du calcium ; haploinsuffisance possiblement associée à un phénotype plus modéré

Cette étude réunit 20 nouvelles familles et les familles déjà publiées pour décrire le spectre clinique et moléculaire des troubles liés à CDH2, responsables du syndrome ACOGS (agénésie du corps calleux, anomalies cardiaques, oculaires et génitales). Le criblage identifie 16 allèles pathogènes ou probablement pathogènes et 4 variants de signification incertaine prioritaires, dont 12 allèles inédits. Dans la cohorte combinée de 37 individus porteurs d'un variant pathogène ou probablement pathogène, le nombre de signes cardinaux varie de 1 à 5 (3 en moyenne), et hernies pariétales ou diaphragmatiques, anomalies mamelonnaires, rachidiennes ou digestives sont chacune observées chez environ 20 % des individus ; ambiguïté sexuelle, malformations génitales féminines et cardiomyopathie dilatée sont rapportées pour la première fois. Les faux-sens, groupés dans les domaines cadhérine extracellulaires, représentent 86 % des allèles pathogènes uniques, alors que les variants de signification incertaine sont surtout des variants sensibles au NMD ou des délétions (71 %), associés à des anomalies neurodéveloppementales, rénales ou autres.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Travail de délimitation utile : l'ACOGS repose surtout sur des faux-sens des domaines cadhérine extracellulaires, prédits altérer la liaison du calcium, et non sur la perte de fonction. Conséquence pour l'interprétation d'un exome ou d'un génome : un variant tronquant sensible au NMD de CDH2 ne doit pas être rattaché d'emblée à un ACOGS, le phénotype plus modéré évoqué pour l'haploinsuffisance restant à confirmer. L'apport fonctionnel se limite à la modélisation protéique et à des tests d'épissage.

Analyse par Dr Thibaut Benquey