Deep intronic NIPBL variants underlie unresolved Cornelia de Lange syndrome revealed by integrated epigenomic and transcriptomic analysis.

NIPBL

Variants introniques profonds de novo de NIPBL créant ou activant des sites d'épissage cryptiques, avec inclusion de pseudo-exons, codon stop prématuré et NMD prédit

Environ 30 % des syndromes de Cornelia de Lange (CdLS) cliniquement diagnostiqués restent sans cause moléculaire, ce qui fait suspecter des variants non codants. Cette étude porte sur 10 patients au tableau classique, négatifs pour NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 et HDAC8 : cinq présentent une épisignature de CdLS (sang, salive ou peau) et bénéficient d'un séquençage profond en trio de tout le locus NIPBL complété par un RNA-seq ciblé, les autres d'un séquençage du génome. Des variants introniques profonds de novo de NIPBL sont identifiés chez les cinq patients à épisignature positive, et deux autres variants chez des patients à épisignature négative, soit sept variants distincts répartis dans les introns 4, 10, 21 et 32. Six sont prédits créer ou activer un site d'épissage cryptique, et le RNA-seq confirme l'inclusion d'un pseudo-exon chez trois patients, avec codon stop prématuré et NMD prédit ; l'expression du transcrit anormal diffère entre sang et fibroblastes.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Démonstration nette de l'intérêt d'une démarche séquentielle épisignature, puis séquençage du locus entier, puis ARN, pour les CdLS non résolus : ces variants échappent par construction à l'exome. Sur un génome, la cible est déjà capturée ; l'enjeu est d'interpréter systématiquement l'intronique profond de NIPBL devant un tableau évocateur, l'épisignature servant d'argument fonctionnel. La différence d'expression entre sang et fibroblastes rappelle que le choix du tissu compte pour l'étude de l'ARN.

Analyse par Dr Thibaut Benquey