Loss-of-function variants in CFAP57, SEPTIN4, SPEM2, and CFAP46 cause asthenoteratozoospermia.

CFAP46

Variants perte de fonction homozygotes de CFAP46, CFAP57, SEPTIN4 et SPEM2 ; le déficit en CFAP46, protéine de l'appareil central, désorganise l'axonème du flagelle

Cette étude analyse par séquençage du génome ou de l'exome 13 familles consanguines touchées par une infertilité masculine primaire avec asthénotératozoospermie. Des variants perte de fonction homozygotes de CFAP46, CFAP57, SEPTIN4 et SPEM2 ségrègent avec l'infertilité. Pour CFAP46, trois modèles murins obtenus par CRISPR/Cas9 (allèle nul, knock-in étiqueté FLAG et allèle non-sens humanisé reproduisant celui d'un patient) montrent une infertilité des mâles déficients, avec baisse du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes et désorganisation sévère de l'axonème ; la protéine forme in vivo un complexe avec CFAP54, CFAP74 et CFAP221. Dans les familles sans cause monogénique, une analyse de charge portant sur 345 gènes de la spermiogenèse retrouve davantage de variants rares délétères chez les hommes atteints que chez les témoins fertiles, association que les auteurs jugent à valider fonctionnellement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Aucun des quatre gènes n'est entièrement nouveau en pathologie humaine : CFAP57, SEPTIN4 et SPEM2 ont déjà été rapportés dans l'infertilité masculine, et CFAP46 dans la dyskinésie ciliaire primitive (PMID 39362668) ; l'apport principal est la démonstration fonctionnelle du rôle de CFAP46 dans la spermiogenèse. Ces gènes sont déjà capturés par l'exome : l'enjeu est de les interpréter dans un bilan d'infertilité masculine, en gardant en tête le lien de CFAP46 avec la dyskinésie ciliaire. L'hypothèse oligogénique par charge de variants rares reste exploratoire.

Analyse par Dr Thibaut Benquey