Loss of RUBCN causes autophagy overdrive in a neurodevelopmental disorder with age-dependent neurodegeneration.

RUBCN

Variants bialléliques perte de fonction de RUBCN supprimant l'inhibition de l'autophagie, avec augmentation du flux autophagique

Ce preprint rapporte 18 individus de 15 familles non apparentées porteurs de variants bialléliques de RUBCN, gène jusqu'ici impliqué dans l'ataxie spinocérébelleuse autosomique récessive de type 15 (SCAR15). Ils présentent un trouble du neurodéveloppement agressif associant de façon variable crises épileptiques, retard de développement, déficience intellectuelle et mouvements anormaux, avec régression, atrophie cérébrale progressive et signes neurodégénératifs. Chez C. elegans, les variants perte de fonction augmentent le flux autophagique et altèrent la fonction neuronale, et les tests cellulaires montrent que les variants non-sens et décalant le cadre de lecture ne parviennent plus à inhiber l'autophagie. Des simulations de dynamique moléculaire classent les onze variants faux-sens selon leur effet structural : seul p.Arg813Trp modifie la protéine aux niveaux local et régional, dans le module de liaison à RAB7A que suppriment les allèles tronquants.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Extension phénotypique notable : un gène connu pour une ataxie récessive se révèle responsable d'un TND agressif avec régression et neurodégénérescence, ce qui élargit la lecture de RUBCN sur un exome ou un génome pédiatrique. Le mécanisme proposé est un emballement de l'autophagie par perte d'un régulateur négatif, et non un déficit autophagique, piste thérapeutique que les auteurs renvoient à des travaux futurs. Preprint ; la part des faux-sens réellement pathogènes reste incertaine, un seul se distinguant en dynamique moléculaire.

Analyse par Dr Thibaut Benquey