A coding CAG repeat expansion in EP400 causes Spinocerebellar Ataxia

EP400

Expansion hétérozygote d'une répétition CAG codante (polyglutamine) de EP400, de 37 à 55 répétitions, avec perte de l'interruption CAA présente sur les allèles normaux

Ce preprint recherche des expansions de répétitions à l'échelle du génome avec l'outil STRling dans les données de séquençage du génome de 266 individus d'ascendance européenne et asiatique, patients atteints surtout de dystonie ou d'ataxie et témoins non atteints. Une expansion CAG codant une polyglutamine dans EP400 est d'abord repérée chez deux patients ataxiques, puis recherchée par analyse de fragments chez 436 autres patients ataxiques et 427 témoins appariés : au total, 18 patients de 14 familles portent une expansion hétérozygote, tous originaires de Serbie. Les allèles des patients comptent 37 à 55 répétitions, contre 32 au maximum chez les témoins, et le séquençage long-read ciblé montre que l'interruption CAA de la partie 5' du tract CAG, présente sur les allèles non expansés, est perdue sur les allèles expansés. Le tableau est celui d'une ataxie spinocérébelleuse pure débutant surtout dans la quarantaine ou la cinquantaine, avec une corrélation inverse entre nombre de répétitions et âge de début.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

EP400 n'est pas un nouveau gène — des variants ponctuels y sont déjà associés à un trouble du neurodéveloppement avec épilepsie (PMID 39708813) — mais c'est un nouveau locus d'expansion pour les ataxies, avec un phénotype sans rapport. L'expansion a été repérée sur des génomes short-read par un caller dédié : l'enjeu est d'ajouter ce locus aux recherches systématiques d'expansions lors de l'analyse d'un génome d'ataxie. Limites : tous les porteurs sont serbes, la ségrégation familiale n'est pas détaillée, le résultat du test d'effet fondateur n'est pas donné dans le résumé, et il s'agit d'un preprint.

Analyse par Dr Thibaut Benquey