Biallelic germline variants in the hematologic malignancy predisposition gene DDX41 cause retinal dystrophy through dysregulation of retinal homeostasis

DDX41

Variants germinaux bialléliques perte de fonction de DDX41 (hélicase ARN à boîte DEAD) : baisse de l'expression protéique, interaction anormale avec l'ARN par mauvais repliement ou agrégats non productifs, dysrégulation des réseaux géniques des cellules de Müller

Huit familles atteintes d'amaurose congénitale de Leber ou de dystrophie rétinienne sévère précoce portent une combinaison biallélique de six variants germinaux de DDX41, qui code une hélicase ARN à boîte DEAD impliquée dans l'épissage, l'immunité innée et l'hématopoïèse. L'expression de la protéine est diminuée dans les fibroblastes d'un patient homozygote pour le faux-sens c.1187T>C (p.Ile396Thr) et dans la rétine de souris knock-in Ddx41 I396T/I396T, dont l'électrorétinogramme montre une dysfonction visuelle dès le premier mois. Les tests biochimiques indiquent que les variants perturbent l'interaction de DDX41 avec l'ARN, par mauvais repliement ou formation d'agrégats non productifs, soit une perte de fonction. Le transcriptome des rétines mutantes désigne les cellules de Müller comme site de la dysfonction, avec une désorganisation architecturale étendue. Il s'agit d'un preprint medRxiv, non encore évalué par les pairs.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Premier lien entre DDX41, connu comme gène de prédisposition aux hémopathies malignes, et une dystrophie rétinienne récessive précoce, soutenu par huit familles, un modèle murin knock-in et des données biochimiques. Pour le généticien, la question ouverte est celle du conseil des parents et apparentés hétérozygotes, puisque l'état monoallélique de DDX41 relève d'une prédisposition myéloïde : on ignore si les variants rétiniens confèrent ce risque, et le preprint n'y répond pas. La version évaluée par les pairs sera à lire avant toute conduite à tenir.

Analyse par Dr Thibaut Benquey