Population-scale genomics reveals divergent pathogenicity of variant classes across paralogous collagen IV genes

COL4A3, COL4A4

Variants rares hétérozygotes de COL4A3 et COL4A4 : risque comparable pour les substitutions de glycine du domaine collagénique, mais variants tronquants et faux-sens du domaine NC1 fortement associés au phénotype pour COL4A4 et peu ou pas pour COL4A3

Les variants pathogènes ou probablement pathogènes monoalléliques de COL4A3 et COL4A4 concernent environ 1 individu sur 106. À partir des génomes de l'UK Biobank (environ 500 000 participants), avec réplication dans All of Us (environ 414 000), les auteurs ont mené des tests d'association par variant, des analyses de collapsing par gène et des PheWAS sur l'hématurie, la protéinurie et la maladie rénale chronique. Ils identifient 64 variants rares de COL4A3 et 92 de COL4A4 significativement associés à l'hématurie ou à la protéinurie. Les substitutions de glycine du domaine collagénique confèrent un risque similaire dans les deux gènes, mais les variants tronquants et faux-sens du domaine NC1, fortement associés au phénotype chez les hétérozygotes COL4A4, le sont nettement moins ou pas du tout chez les hétérozygotes COL4A3, à fréquences alléliques et scores de pathogénicité prédits comparables. Le locus COL4A3-COL4A4 apparaît comme le principal déterminant génétique de l'hématurie, porté par l'effet agrégé des variants codants rares, sans effet indépendant de variants fréquents ni de modificateurs en trans.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Résultat directement utile à l'interprétation : un variant tronquant ou faux-sens NC1 hétérozygote n'a pas le même poids selon qu'il touche COL4A3 ou COL4A4, et les auteurs recommandent que l'identité du gène, et pas seulement la classe de variant, guide la stratification du risque, l'interprétation et le conseil génétique. Les associations par variant fournissent un appui quantitatif pour classer les variants de ces deux gènes. Limite : ces données populationnelles mesurent un risque moyen par classe de variant et ne prédisent pas, à elles seules, l'évolution rénale d'un porteur donné.

Analyse par Dr Thibaut Benquey