Genotype and phenotype analyses of 689 individuals with PCDH19-clustering epilepsy

PCDH19

Perte de fonction de PCDH19, sans différence phénotypique selon le type de variant ; des variants du domaine cytoplasmique suggèrent une atteinte de fonctions nucléaires, au-delà de l'adhésion cellulaire

L'épilepsie à crises en salves liée à PCDH19 est un trouble du neurodéveloppement à début infantile, marqué par des salves de crises souvent déclenchées par la fièvre, avec une transmission liée à l'X atypique : les femmes hétérozygotes et les hommes porteurs d'une disomie X ou d'un variant en mosaïque post-zygotique sont atteints, alors que les hommes hémizygotes sont épargnés. Les auteurs ont agrégé 110 publications et retrouvé 689 individus sur 735 (94 %) porteurs d'un variant de PCDH19 avec le phénotype typique, pour 373 variants uniques dont 195 absents de ClinVar. Un début des crises avant 12 mois est associé à une déficience intellectuelle plus sévère (p < 0,001) et à une comorbidité psychiatrique (p = 0,001), sans différence phénotypique entre faux-sens, non-sens et frameshift ni selon l'origine géographique. Les 29 hommes hémizygotes porteurs d'un variant constitutionnel n'ont pas le phénotype typique, ce qui oriente vers un hasard ou un biais de recrutement. Des variants du domaine cytoplasmique chez 78 individus atteints remettent en question le modèle d'un défaut d'adhésion cellulaire comme cause principale.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Deux messages pratiques pour l'interprétation : chez un homme hémizygote sans mosaïque, un variant de PCDH19 ne suffit pas à expliquer un phénotype évocateur et doit faire chercher une autre cause, et les 195 variants absents de ClinVar mériteraient d'y être déposés. Le lien entre début précoce et devenir neurodéveloppemental plus sévère conforte l'idée, avancée par les auteurs, d'une fenêtre critique d'intervention. Agrégation de littérature, donc hétérogène dans le phénotypage et exposée au biais de publication.

Analyse par Dr Thibaut Benquey