Whole-Genome Sequencing in Diagnostics of Unsolved Cases of Inherited Retinal Diseases

Second variant manqué par le séquençage ciblé : CNV, variants non codants, réarrangements de structure (dont delINV) et variants introniques profonds créant un pseudo-exon

Cent sept patients russes non apparentés atteints de dystrophie rétinienne héréditaire, porteurs d'un seul variant pathogène dans l'un de neuf gènes récessifs fréquents (ABCA4, USH2A, EYS, CRB1, RPE65, CNGB3, CNGA3, CEP290, GUCY2D), ont bénéficié d'un séquençage du génome. Le rendement diagnostique total est de 40,2 % (43/107) : un second variant a été trouvé dans 27 cas (25,2 %), surtout dans EYS (9), USH2A (8) et ABCA4 (5), et le diagnostic a été réorienté vers un autre gène dans 16 cas (15,0 %). Les seconds variants sont surtout des CNV (55,5 %), puis des variants non codants (26,0 %), des réarrangements de structure (14,8 %, surtout des delINV) et un seul variant ponctuel exonique. Deux CNV récurrents ressortent, une délétion des exons 22 à 24 d'USH2A et une délétion touchant partiellement l'exon 19 d'EYS (4 patients chacune). Des tests minigènes confirment l'effet sur l'épissage de trois nouveaux variants introniques profonds (CHM, EYS, CEP290) et d'un variant d'accepteur non canonique d'USH2A.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Résultat parlant pour les dystrophies rétiniennes : chez un patient porteur d'un seul variant dans un gène récessif, le second allèle est surtout un CNV, un variant non codant ou un réarrangement, que le séquençage ciblé ne voit pas, ce qui fait du génome l'examen logique dans cette situation. Les deux délétions récurrentes d'USH2A et d'EYS méritent une attention particulière à l'interprétation. Cohorte d'une seule population, sélectionnée sur la présence d'un premier variant, d'où un rendement élevé difficile à extrapoler.

Analyse par Dr Thibaut Benquey