Long-read genome sequencing resolves complex structural variants in exome-negative developmental and epileptic encephalopathy

Variants de structure complexes (délétions médiées par Alu de CDKL5 et STXBP1, délétion de MEF2C avec large inversion, inversion de SCN1A, translocation t(X;17) interrompant CDKL5) et variants non codants

Cent vingt-quatre familles d'encéphalopathie développementale et épileptique sporadique, non résolues par exome, ont bénéficié d'un séquençage du génome long-read en trio (Oxford Nanopore ou PacBio HiFi), complété selon disponibilité par un génome short-read et un séquençage d'ARN du cas index. Un diagnostic est posé dans 21 familles (16,9 %), dont 14 variants rétrospectivement détectables sur l'exome initial ; deux variants non codants (SCN1A, RNU2-2) étaient détectables en génome short-read comme en long-read. Cinq variants de structure ont nécessité le génome : le long-read a permis de caractériser des délétions médiées par Alu de CDKL5 et STXBP1 et une délétion de MEF2C associée à une large inversion, et de résoudre une translocation équilibrée t(X;17) interrompant CDKL5. Le séquençage d'ARN a confirmé la pathogénicité de deux variants de structure et de deux CNV, et ZNF569 et ZNF570 émergent comme gènes candidats d'épilepsie. Il s'agit d'un preprint medRxiv, non encore évalué par les pairs.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Message double et honnête : dans les EDE négatives à l'exome, le gain du génome est modeste, et deux diagnostics sur trois étaient déjà accessibles par la réanalyse de l'exome, ce qui place la réanalyse systématique avant toute nouvelle technique. Le long-read garde une valeur propre pour résoudre les réarrangements complexes riches en séquences répétées, que le short-read détecte sans toujours les caractériser. Preprint à relire dans sa version évaluée, et gènes candidats ZNF569 et ZNF570 à considérer comme tels tant qu'ils ne sont pas répliqués.

Analyse par Dr Thibaut Benquey