Diverse mediators of cancer predisposition uncovered by germline whole genome sequencing of unexplained familial cancers.

Variants structuraux germinaux rares inactivant MSH2 et BRCA1 ; nouveaux gènes candidats (TSTD2, BRAT1)

L'analyse du WGS germinal de 2 726 individus du programme All of Us sans variant pathogène connu (1 496 cas de 18 types de cancers avec histoire familiale, 1 230 contrôles) a identifié des variants structuraux rares inactivant MSH2 chez des individus au phénotype Lynch et BRCA1 dans le cancer du sein. Les scores polygéniques de risque de cancer sont enrichis chez les cas. Une analyse exome-wide a nominé 6 gènes candidats de prédisposition, dont TSTD2 (thyroïde) et BRAT1 (sein). Les facteurs génomiques connus (rares + polygéniques) expliquent 5 à 11 % des cancers familiaux inexpliqués.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Cette étude illustre la valeur du WGS germinal pour détecter des variants structuraux manqués par les panels NGS classiques (comme les grandes délétions introniques de MSH2). L'identification de nouveaux gènes candidats (TSTD2, BRAT1) ouvre des pistes pour l'expansion des panels de prédisposition. La limite : 5–11 % seulement des cancers familiaux inexpliqués sont résolus, soulignant la complexité de l'architecture génomique de la prédisposition.

Impact clinique : 2/3 · Solidité de l'évidence : 2/3 · Nouveauté : 2/2 · Effectif : 1/1 · Qualité du journal : 0/1 · Pénalité preprint : -1 → Total : 6/10