Homologous recombination deficiency-driven genomic instability in ovarian cancer as an indicator of BRCA1 and BRCA2 variant pathogenicity.

Instabilité génomique liée au déficit de recombinaison homologue (HRD) comme indicateur de pathogénicité des variants BRCA1/BRCA2

Le déficit de recombinaison homologue (HRD) guide les thérapies par sels de platine et inhibiteurs de PARP dans le cancer de l'ovaire de haut grade, mais son intérêt pour la classification des variants BRCA1/BRCA2 selon le cadre ACMG/AMP n'avait pas été évalué. Dans ce projet du consortium ENIGMA, quatre cohortes indépendantes ont été poolées (4 943 tumeurs, dont 765 porteuses de variant pathogène). Le score d'instabilité génomique HRD était élevé chez 91,0 % des tumeurs à variant pathogène contre 30,0 % des tumeurs sauvages. Le rapport de vraisemblance d'un variant pathogène en cas de HRD élevé était de 3,03 (preuve pathogène supportive) et de 0,13 en cas de HRD bas (preuve bénigne modérée). Le score HRD apporte donc une preuve statistiquement robuste pour l'interprétation des variants.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Réutiliser un test HRD déjà réalisé pour orienter le traitement afin d'affiner la classification des variants BRCA1/BRCA2 est élégant et directement actionnable, en particulier pour requalifier des VUS. La calibration bayésienne sur le cadre ACMG/AMP donne à ce critère une place formelle dans le raisonnement de classification. Cet apport est immédiatement pertinent pour l'évaluation du risque héréditaire et le tri des VUS en routine.

Analyse par Dr Thibaut Benquey