Expansion of Germline Variants in Primary Hyperparathyroidism: Fumarate Hydratase Deficiency as a Cause of Parathyroid Adenomas.

Inactivation bi-allélique de FH (variant germinal tronquant puis second variant somatique) avec accumulation de fumarate dans l'adénome parathyroïdien.

De 60 à 85 % des hyperparathyroïdies primaires héréditaires restent sans étiologie génétique identifiée. Chez un patient index présentant une hypercalcémie asymptomatique et un adénome parathyroïdien, le séquençage d'exome a révélé deux variants hétérozygotes de FH : l'un germinal (p.Gln376fs), l'autre somatique (p.Pro503_Lys504dup). L'inactivation fonctionnelle de FH était étayée par une immunoréactivité diffuse nucléaire et cytoplasmique de la 2-succinocystéine et un rapport fumarate/malate élevé dans le tissu tumoral, sans manifestation classique de HLRCC ; l'expression conservée de la protéine suggérait une activité enzymatique résiduelle expliquant un phénotype atténué. Aucun autre adénome parathyroïdien authentiquement déficient en FH n'a été retrouvé parmi 130 patients avec hyperparathyroïdie primaire héréditaire d'étiologie inconnue ; en revanche, parmi 11 patients porteurs d'un variant germinal pathogène de FH avec syndrome phéochromocytome/paragangliome, une femme (FH p.Thr234Ala) présentait une atteinte multiglandulaire ayant nécessité une parathyroïdectomie à 40 ans. Les auteurs suggèrent qu'une surveillance de la fonction parathyroïdienne pourrait être envisagée chez les porteurs d'un syndrome de prédisposition tumorale par déficit en fumarate hydratase.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le mécanisme est cohérent et bien documenté sur le plan tissulaire — double événement germinal puis somatique, marquage 2-succinocystéine, rapport fumarate/malate —, ce qui rend l'association plausible au-delà du hasard. Mais la démonstration repose sur un seul cas index, et l'absence de tout autre cas parmi 130 hyperparathyroïdies héréditaires inexpliquées montre que la contribution de FH est au mieux très marginale. La suggestion d'ajouter une surveillance parathyroïdienne chez les porteurs de variants FH mérite d'être discutée, mais avec deux observations au total elle reste une hypothèse de travail.

Analyse par Dr Thibaut Benquey