Efficacy of Olaparib Plus Abiraterone for Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer and Single Homologous Recombination Repair Gene Mutations in PROpel.

Létalité synthétique entre inhibition de PARP par l'olaparib et déficit de recombinaison homologue lié aux mutations de BRCA2, ATM ou CDK12, associée au blocage de la voie androgénique par l'abiratérone.

PROpel (essai de phase 3 randomisé 1:1 en double aveugle, NCT03732820) avait atteint son critère principal, avec une survie sans progression radiographique améliorée par olaparib plus abiratérone versus placebo plus abiratérone en première ligne de cancer prostatique métastatique résistant à la castration non sélectionné sur biomarqueur (HR 0,66 ; IC 95 % 0,54-0,81 ; p < 0,0001), et une survie globale médiane de 42,1 mois, soit un gain de 7,4 mois. Cette analyse rapporte l'efficacité chez les patients porteurs d'une mutation isolée d'un gène de recombinaison homologue, statut déterminé avant l'analyse principale en agrégeant les résultats sur tissu tumoral (FoundationOne CDx) et ADN tumoral circulant (FoundationOne Liquid CDx). Au total, 28,4 % des patients présentaient une mutation HRR, principalement BRCA2 (7,3 %), ATM (6,2 %) et CDK12 (5,0 %). Les rapports de risque favorisaient numériquement l'association pour la survie sans progression radiographique (BRCA2 HR 0,20 ; IC 95 % 0,08-0,44) et la survie globale (BRCA2 HR 0,20 ; IC 95 % 0,07-0,48), avec des effets plus modestes et non concluants pour ATM et CDK12. Les autres mutations mono-géniques étaient trop rares (moins de 5 événements par bras) pour être interprétées.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le message utile en réunion de concertation est la hiérarchie entre gènes HRR : l'effet spectaculaire est concentré sur BRCA2, alors que ATM et CDK12 restent des intervalles de confiance qui franchissent 1, ce qui plaide contre le raisonnement en bloc « déficit HRR ». Attention au périmètre de l'article pour l'oncogénéticien : le statut HRR est ici agrégé sur tissu et ADN tumoral circulant, donc germinal et somatique confondus, et ces données ne suffisent pas à extrapoler une conduite chez le porteur germinal identifié en consultation. Ces analyses de sous-groupes sont exploratoires et non ajustées pour la multiplicité : elles orientent la discussion, elles ne définissent pas une indication gène par gène.

Analyse par Dr Thibaut Benquey