Expanding the phenotype of hereditary renal cell carcinoma syndromes: Implications for surveillance and management.

Variants pathogènes germinaux de VHL, FLCN, BAP1, MET, SDHB et FH, avec inactivation biallélique mise en évidence dans les tumeurs syndromiques.

Environ 5 % des carcinomes à cellules rénales surviennent dans le cadre d'un syndrome héréditaire, mais les estimations de phénotype et de risque restent biaisées par le mode de recrutement des séries publiées. Les auteurs ont analysé 32 728 patients atteints de cancer ayant eu un séquençage apparié tumeur-tissu normal par MSK-IMPACT, à la recherche de variants pathogènes germinaux dans VHL, FLCN, BAP1, MET, SDHB, FH, ainsi que des variants de risque proposés MITF E318K et FH K477dup, avec intégration des données cliniques, d'immunohistochimie tumorale et génomiques. Un variant pathogène germinal diagnostique d'un syndrome héréditaire a été identifié chez 109 des 32 728 patients (0,33 %), dont 3,6 % des cas de carcinome rénal ; seuls 61,5 % des porteurs remplissaient les critères cliniques de leur syndrome et la plupart n'étaient pas diagnostiqués avant le test. L'analyse de charge en variants rares (burden testing) suggère de nouvelles associations, notamment BAP1 et cancers hépatobiliaires et FLCN et cancer colorectal, cette dernière étant répliquée dans la UK Biobank alors que l'analyse BAP1-hépatobiliaire est limitée par de petits effectifs. Le variant FH K477dup n'apparaît pas associé au risque de carcinome rénal et l'association de MITF E318K n'est soutenue que faiblement.

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

Le chiffre le plus utile en consultation n'est pas le taux global de 0,33 % mais le fait que 61,5 % seulement des porteurs remplissaient les critères de leur propre syndrome : sélectionner sur les critères cliniques laisse passer une part importante des diagnostics, argument concret pour un test germinal large chez les patients atteints de carcinome rénal. Les extensions phénotypiques sont d'un niveau de preuve inégal — FLCN et cancer colorectal est répliqué dans une cohorte indépendante, BAP1 et cancers hépatobiliaires repose sur de petits effectifs — et aucune estimation de risque absolu par âge n'est fournie, ce qui empêche pour l'instant d'ajouter un dépistage digestif ou hépatobiliaire aux protocoles de surveillance. À l'inverse, le signal négatif sur FH K477dup est directement exploitable pour ne pas engager de surveillance rénale lourde sur ce seul variant.

Analyse par Dr Thibaut Benquey