The pleiotropic landscape of rare variant associations with multiple cancers in large biobanks.

Variants germinaux rares perte de fonction ou faux-sens de gènes pléiotropes, dont CHEK2 et RTEL1, associés au risque de plusieurs types de cancers.

Les études d'association entre variation germinale rare et risque de cancer ont surtout porté sur un petit nombre de cancers, dans des échantillons cliniques d'ascendance majoritairement européenne. Les auteurs ont mené des analyses d'association exome-wide sur plus de 70 types de cancers chez plus de 729 000 participants de la UK Biobank et du programme All of Us, par modèles linéaires généralisés mixtes, avec des tests par gène et par variant portant sur les variants prédits perte de fonction (pLoF) et faux-sens, dans six regroupements de cancers définis sur des critères biologiques et étiologiques. Les gènes significatifs ont ensuite été testés vis-à-vis de 27 types de cancers disposant d'au moins 500 cas. Sur 33 gènes potentiellement pléiotropes, 16 montraient des associations significatives avec au moins 3 types de cancers. La présence d'au moins un variant pLoF de CHEK2 était associée à un risque accru pour 14 cancers différents (OR de 1,34 à 3,21), tandis qu'au moins un variant faux-sens de RTEL1 était associé à un risque abaissé pour 9 cancers (OR de 0,67 à 0,88).

Synthèse rédigée par Geno'X. Pour l'abstract original complet, consulter la publication source.

L'intérêt du travail tient à l'échelle et à la double cohorte, mais les rapports de cotes rapportés restent pour la plupart modestes et ne se traduisent pas en risques absolus par âge, seule donnée qui permettrait d'élargir la surveillance d'un porteur de variant pLoF de CHEK2 au-delà des organes déjà pris en charge. Le statut des cancers dans ces biobanques repose sur des registres et des données déclaratives hétérogènes, et le signal protecteur des variants faux-sens de RTEL1 demande une réplication et un support fonctionnel avant toute utilisation en conseil génétique. En l'état, c'est une cartographie qui oriente des travaux ciblés plutôt qu'un document modifiant les protocoles de suivi des porteurs.

Analyse par Dr Thibaut Benquey